Biomarkers and genetics of non-invasive vascular function in cardiovascular disease -from biology to prevention
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Kardiovaskuläre Erkrankungen stellen weiterhin die häufigste Todesursache weltweit dar. Eine Früherkennung anhand einer gestörten Endothel- und Gefäßfunktion als Screening bei primär gesunden Individuen, bevor gravierende Folgen wie beispielsweise ein Herzinfarkt eintreten, wäre ideal. In der Nachwuchsgruppe der Clinician Scientist wurde in einer lokalen populationsbasierten Kohorte sowie in internationalen Konsortien die Gefäßfunktion von Leitungsarterien und der peripheren Zirkulation mit verschiedenen nichtinvasiven Methoden gemessen und mit verschiedenen Indikatoren des kardiovaskulären Risikos assoziiert. Drei wesentliche Projektbereiche umfassten 1) die Verteilung und prädiktive Wertigkeit der Gefäßfunktion in der Allgemeinbevölkerung, 2) die Korrelation mit Blutbiomarkern, die pathophysiologische Pfade reflektieren, zum besseren Verständnis der Biologie, sowie 3) die genomweite Analyse häufiger Varianten zur Identifizierung einer möglichen genetischen Komponente der Gefäßfunktion und des Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse. Erstmals konnte die Verteilung der fluss-mediierten Dilatation der Oberarmarterie sowie der peripheren arteriellen Tonometrie über die Pulsamplitude in der Allgemeinbevölkerung mittleren Alters mit hoher Genauigkeit bei über 15.000 Individuen beschrieben werden. Eine Korrelationsanalyse mit klassischen kardiovaskulären Risikofaktoren ist erfolgt. In einer Meta-Analyse mit der Framingham Heart Study (USA) und der ELSA Studie (Brasilien), insgesamt >16.000 Individuen, konnten Risikofaktorenassoziationen bestätigt und eine Assoziation mit Faktoren des metabolischen Syndroms nachgewiesen werden. In der prospektiven Analyse über mehr als 5 Jahre bei über 15.000 Individuen der Gutenberg Gesundheitsstudie konnten wir nach Adjustierung für häufige Confounder überraschenderweise keine statistisch signifikante Assoziation der Gefäßparameter mit Mortalität nachweisen. In einem systematischen Ansatz wurden unterschiedliche pathophysiologische Pfade in Assoziation mit nichtinvasiv gemessener Gefäßfunktion untersucht. Über zirkulierende Biomarker, gemessen bei 5.000 Individuen, wurden oxidativer Stress und Stickoxidhaushalt (Argininderivate), kardiovaskulärer Stress (natriuretische Peptide, Ct-pro Endothelin, Copeptin) und Inflammation (C-reaktives Protein, Neopterin) abgebildet. Es fanden sich geringe bis moderate Assoziationen. Über Leitung eines internationalen Konsortiums wurden genomweite Assoziationsanalysen in sechs bevölkerungsbasierten Kohorten (Cardiovascular Health Study, Framingham Heart Study, Gutenberg Gesundheitsstudie, Prospective Investigation of the Vasculature in Uppsala Seniors (PIVUS), Study of Health in Pomerania, and Young Finns Study) bei 17.039 Individuen durchgeführt und bei 9.555 unabhängigen Individuen der Gutenberg Gesundheitsstudie repliziert. Es konnten zwei genetische Loci in Assoziation mit der Gefäßfunktion nachgewiesen werden. Diese sind mit der Genexpression des zugehörigen Proteins korreliert. Dies wurde in der Gutenberg Gesundheitsstudie über Expressionsanalysen bei zirkulierenden Monozyten, Zellen, die zentraler Bestandteil der Atheroskleroseentstehung und der atherosklerotischen Plaque sind, gezeigt. Zudem bestehen Korrelationen mit dem zirkulierenden Protein. Die pathophysiologische Bedeutung für die Krankheitsentstehung bleibt zu untersuchen. Durch das geförderte Projekt konnte eine exzellente Arbeitsgruppe etabliert werden, der hochrangige Publikationen und die Einwerbung europäischer Gelder zur Konsolidierung der Arbeiten über die nächsten Jahre gelangen.
