Die Rolle der Notch Signalkaskade bei der Fibroblastenaktivierung in der systemischen Sklerose

• Antragsteller: Professor Dr. Jörg Hans Wilhelm Distler
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 166222564

Die systemische Sklerose (SSc) ist eine fibrosierende Autoimmunerkrankung mit hoher Mortalität. Auffälligstes Merkmal der SSc ist eine zunehmende Akkumulation von extrazellulärer Matrix, welche durch eine unkontrollierte Aktivierung von Fibroblasten entsteht. Spezifische anti-fibrotische Therapien stehen für den klinischen Einsatz bisher nicht zur Verfügung. Wir konnten in Vorversuchen zeigen, dass die Notch Signalkaskade bei SSc Patienten vermehrt aktiviert ist. Desweiteren reduzierte eine Hemmung der Notch Signalkaskade die Matrixsynthese in SSc Fibroblasten. In dem vorgeschlagenen Projekt soll die Rolle der Notch Signalkaskade für die Produktion extrazellulärer Matrix, die Myofibroblastendifferenzierung und das Entstehen der Fibrose bei der SSc analysiert werden. Zur Hemmung der Notch Signalkaskade werden Notch1 antisense transgene Mäuse, Presenilin 1/2 defiziente Mäuse und γ-Secretase Hemmer verwendet. Mit dieser Studie könnte die wissenschaftliche Grundlage für klinische Studien mit Antagonisten der Notch-Signalkaskade gelegt werden. Außer für die SSc wären die Ergebnisse auch für andere fibrotische Erkrankungen interessant.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen