ß-catenin Signaling in the hepatocyte stress response

• Antragstellerin: Dr. Nadja Lehwald
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2011
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 166465124

• Erstellungsjahr: 2012

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Das Forschungsstipendium der Deutschen Forschungsgemeinschaft ermöglichte es mir, neue Erkenntnisse in der oxidativen Leberschädigung und Geweberegeneration unter dem besonderen Aspekt des Wnt/ß-Catenin Signalweges zu generieren. Mit Hilfe meiner Untersuchungen an der ischämischen Leber konnten wir zeigen, dass der Wnt Signalweg eine protektive Rolle im Rahmen des Ischämie und Reperfusionsschadens darstellt. Wir konnten nachweisen, dass die Leberprotektion durch eine Protein-Protein-Interaktion von ß-Catenin mit HIF-1α vermittelt wird. Darüberhinaus konnten wir zeigen, dass der Wnt/ß-Catenin Signalweg eine wichtige Bedeutung für die Inhibierung des programmierten Zelltods in der Leber darstelllt. Durch die Aktivierung von SGK1 durch ß-Catenin wird die pro-apoptotische Kaskade von FoxO3 gehemmt und somit das Überleben von Hepatozyten im Rahmen einer oxidativen Leberschädigung vermittelt. Außerdem konnten wir zeigen, dass ß-Catenin ein wichtiger molekularer Regulator für die Mitochondrienfunktion und Regulierung des Energiehaushaltes darstellt. Zusammenfassend konnten wir in allen drei Studien zeigen, dass der Wnt Signalweg und insbesondere ß-Catenin eine wichtige Rolle für die Organprotektion und Homöostase in der Leber spielt. Aufgrund des bisherigen Erfolges dieser basis-experimentellen Arbeiten sind weitere Folgeprojekte entstanden, die die zukünftige therapeutische Applikation von ß-Catenin bzw. Wnt Agonisten für die Organprotektion im Rahmen von Leberresektionen, Transplantationen oder Lebererkrankungen weiter untersuchen bzw. weiter entwickeln, um den therapeutischen Nutzen hoffentlich zukünftig in klinischen Studien testen zu können.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Maladaptive hepatocellular response to oxidative stress mediated by β-catenin accumulation. 5. Academic Surgical Congress, San Antonio, TX, USA; February 2010
  N. Lehwald, G.Z. Tao, U. Kuscuoglu, K.G. Sylvester
  
• Intestinal involvement during 3,5-diethoxycarbonyl-1,4-dihydrocollidine-induced chronic liver injury in a mouse model. J Pediatr Surg 2011, Aug:46(8): 1495-502
  Sukhotnik, U. Kuscuoglu, B. Altindag, G.Z. Tao, N. Lehwald, K.G. Sylvester
  
• Role of Sirt1 and c-Myc in Liver Cancer: Clinical Significance and Biologic Effects in Tumorigenesis. 6. Academic Surgical Congress, Huntington Beach, CA, USA; February 2011
  K.Y. Jang, N. Lehwald, G.Z. Tao, K.G. Sylvester
  
• Wnt/β-catenin protects against hypoxia-induced liver injury in mice through augmented HIF-1 signaling. 128. Kongress der deutschen Gesellschaft für Chirurgie, München; Mai 2011
  N. Lehwald, G.Z. Tao, C. Duhme, W.T. Knoefel, K.G. Sylvester, J. Schulte am Esch
  
• Wnt/β-catenin signaling protects against hepatic ischemia and reperfusion injury in mice. Gastroenterology 2011, 141(2):707-718
  N. Lehwald, G.Z. Tao, K.Y. Jang, M. Sorkin, W.T. Knoefel, K.G. Sylvester
  
• β-catenin Mediates Hepatocyte Injury Protection to Hypoxia through HIF-1. 6. Academic Surgical Congress, Huntington Beach, CA, USA; February 2011
  N. Lehwald, G.Z. Tao, K.Y. Jang, K.G. Sylvester
  
• β-catenin Signaling Protects Hepatocytes against Stress-induced Apoptosis through the Inhibition of FoxO3. 6. Academic Surgical Congress, Huntington Beach, CA, USA; February 2011
  N. Lehwald, G.Z. Tao, K.Y. Jang, U. Kuscuoglu, J. Baek, K.G. Sylvester
  
• β-catenin is a critical regulator of mitochondrial function and energy balance in liver homeostasis and disease. 128. Kongress der deutschen Gesellschaft für Chirurgie, Berlin; April 2012
  N. Lehwald, G.Z. Tao, K.Y. Jang, I. Papandreou, B. Liu, B. Liu, N.C. Denko, K.G. Sylvester
  
• β-catenin is a critical regulator of mitochondrial function and energy balance in liver homeostasis and disease. 7. Academic Surgical Congress, Las Vegas, NV; Februar 2012
  N. Lehwald, G.Z. Tao, K.Y. Jang, B.Liu, N.C. Denko, W.T. Knoefel, K.G. Sylvester
  
• β-catenin Signaling Protects Hepatocytes against Stress-induced Apoptosis through the Inhibition of FoxO3. 128. Kongress der deutschen Gesellschaft für Chirurgie, Berlin; April 2012
  N. Lehwald, G.Z. Tao, K.Y. Jang, W.T. Knoefel, K.G. Sylvester