Bedeutung der Kollagen-Rezeptoren DDR1 und alpha2 beta1 Integrin bei der Pathogenese und Prävention der Nierenfibrose in hereditären Typ IV Kollagen-Erkrankungen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Mutationen in COL4A3-A5 Genen verursachen das Alport Syndrom, eine erbliche Typ IV Kollagen-Erkrankung, die zur progredienten Nierenfibrose führt. Die Gene kodieren für die α3-α5 Ketten des Typ IV Kollagens, ein Hauptbestandteil der glomerulären Basalmembran (GBM). Welche Mechanismen von der Mutation zur Nierenfibrose führen, sollte zumindest zum Teil in Bezug auf Kollagenrezeptoren in diesem Projekt aufgeklärt werden. Unsere Hypothese war, dass die Mutationen die Kollagenstruktur und so die Zell-Matrix- Interaktion verändern. Damit rückten die Kollagenrezeptoren Discoidin Domain Rezeptor 1 (DDR1) und Integrin α2β1 (ITGA2) in den Mittelpunkt unserer Untersuchungen. Unsere Hypothese konnte durch die Forschungsarbeiten untermauert werden: In der Tat erkannten Alport/DDR1 und Alport/ITGA2 Doppel-knockout Tiere den Verlust der α3(IV) Kette eingeschränkt, was sich erfreulich positiv auf den Krankheitsverlauf auswirkte: (1) die podozytäre TGFβ-Produktion wurde reduziert, (2) die Nierenfibrose verzögert und damit (3) das Überleben verlängert. Mit diesen Ergebnissen rückten die Podozyten mitsamt Rezeptoren und Zytoskelett in das Zentrum der Untersuchungen zur Entstehung der Nierenfibrose. Tiere mit doppeltem Verlust an beiden Kollagenrezeptoren DDR1 und ITGA2 zeigten im Gesunden eine Proteinurie (als Zeichen des Nierenschadens) als mögliches Zeichen für eine veränderte Podozytenarchitektur und GBM-Produktion. Im Kranken (Mäuse mit Alport Syndrom) verzögerte der Verlust beider Kollagenrezeptoren jedoch die Nierenfibrose. Diese Triple-knockout Mäuse zeigten eine bessere Nierenfunktion und weniger Nierenschaden durch Vernarbung. Das in dem Projekt erworbene Wissen über kritische Punkte der Podozyten-Matrix-Interaktion bei der Entstehung der Fibrose wird künftig helfen, neue Therapieansätze und präventive Strategien für Kinder mit Alport Syndrom zu entwickeln. Derzeit entwickeln mehrere Pharmafirmen Medikamente, die die Kollagenrezeptoren DDR1 und ITGA2 als Tyrosinkinaserezeptoren relativ spezifisch blocken können. Diese Firmen sind bereits an uns herangetreten, wie die Wirksamkeit der neu entwickelten Rezeptorenblocker in Zukunft in klinischen Studien an Patienten mit Alport Syndrom ausgetestet werden kann. Damit steigt die Hoffnung, dass künftig mit diesem neuen Therapieansatz der Kollagenrezeptor-Blockade chronisch vernarbende Nierenerkrankungen mit erworbenen Matrixveränderungen (wie Diabetes mellitus, glomeruläre Entzündung etc.) behandelbar werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Alport Syndrom und familiäre benigne Hämaturie: von der Pathogenese zur Therapie. Nephrologie im Dialog 10(1), 9-12, 2010
Gross O
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Integrin alpha2 deficient mice provide insights into specific functions of collagen receptors in the kidney. Fibrogenesis&Tissue Repair 3:19, 2010
Girgert R, Martin M, Krügel J, Miosge N, Temme J, Eckes B, Müller GA, Gross
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Loss of collagen-receptor DDR1 delays renal fibrosis in hereditary type IV collagen disease. Matrix Biol 29, 346–356, 2010
Gross O, Girgert R, Beirowki B, Kretzler M, Kang HJ, Kruegel J, Miosge N, Busse AC, Segerer S, Vogel WF, Müller GA, Weber M
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„Syndrom der dünnen Basalmembran, Alport Syndrom“. In Akademie Niere (Hrsg.): V. Intensivkurs Nieren- und Hochdruckkrankheiten der Akademie Niere. ISBN: 978-3-89967-633-4, Pabst Science Publishers, Lengerich, Berlin, Bremen. 26. bis 30. April 2010
Gross O
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Alport Syndrome – Recent insights in basic and clinical research. Nature Reviews Nephrology 9(3):170-8, 2013
Krügel J, Rubel D, Gross O
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Discoidin Domain Receptor 1 is a novel modulator of megakaryocyte-collagen interactions. J Biol Chem, 288(23):16738-46, 2013
Abbonante V, Gruppi C, Rubel D, Gross O, Moratti R, Balduini A
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„Syndrom der dünnen Basalmembran, Alport Syndrom“. In Akademie Niere (Hrsg.): VIII. Intensivkurs Nieren- und Hochdruckkrankheiten der Akademie Niere. ISBN 978-3-89967-795-9, Pabst Science Publishers, Lengerich, Berlin, Bremen. 13.-17. Mai 2013
Gross O
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Alport syndrome from bench to bedside: the potential of current treatment beyond RAAS blockade and the horizon of future therapies. Nephrol Dial Transplant, Volume 29, Issue suppl_4, 1 September 2014, Pages iv124–iv130
Gross O, Perin L, Deltas C
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Collagen receptors integrin alpha2beta1 and discoidin domain receptor 1 regulate maturation of the glomerular basement membrane and loss of integrin alpha2beta1 delays kidney fibrosis in COL4A3 knockout mice. Matrix Biol, 2014 Jan 27 Epub
Rubel D, Kruegel J, Martin M, Leibnitz A, Girgert R, Miosge N, Eckes B, Müller GA, Gross O
