Bedeutung der Kollagen-Rezeptoren DDR1 und alpha2 beta1 Integrin bei der Pathogenese und Prävention der Nierenfibrose in hereditären Typ IV Kollagen-Erkrankungen

• Antragsteller: Professor Dr. Oliver Gross
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2006 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 16727414

Mutationen in COL4A3-A5 Genen verursachen das Alport Syndrom (AS), das zur Nierenfibrose führt. Die Gene kodieren für die ¿3-¿5 Ketten des Typ IV Kollagens, ein Hauptbestandteil der glomerulären Basalmembran (GBM). Welche Mechanismen von der Mutation zur Nierenfibrose führen, ist ungeklärt. Unsere Hypothese ist, dass die Mutationen die Kollagenstruktur und damit die Zell-Matrix-Interaktion verändern. Die Zellen versuchen, den Defekt durch Kollagen-Neusynthese zu reparieren. Der Gendefekt verhindert die Bildung einer intakten GBM und führt so zur frustranen Matrixakkumulation und Nierenfibrose.Wenn unsere Hypothese zutrifft, sollte das Fehlen eines Typ IV Kollagenrezeptors die Zell-Matrix-Interaktion so verändern, dass die Zelle den Verlust der ¿3(IV) Kette eingeschränkt erkennt und vermindert mit Matrixakkumulation reagiert. Der Discoidin Domain Rezeptor 1 (DDR1) und ¿2¿1 Integrin sind wichtige Kollagenrezeptoren; daher soll die Hypothese durch Charakterisierung von COL4A3/DDR1 und COL4A3/¿2 Integrin Doppel-knockout Tieren geprüft werden. In einer Pilotstudie lebten COL4A3/DDR1 Doppelknockouts tatsächlich länger und zeigten weniger Fibrose. Nach diesen Daten könnte die Blockade von DDR1- oder ¿¿¿¿ Integrin eine neue präventive Strategie bei chronischen Nierenerkrankungen mit erworbenen Matrixveränderungen (wie Diabetes mellitus, glomeruläre Entzündung etc.) darstellen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen