Type I interferon-mediated immune-modulation in the liver

• Applicant: Privatdozentin Dr. Zoè Waibler
• Subject Area: Immunology
• Term: from 2010 to 2018
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 167470110

• Final Report Year: 2019

Final Report Abstract

Typ I IFN sind pleiotrope Zytokine mit mehr als 2000 Zielgenen, die bei verschiedensten Erkrankungen therapeutisch eingesetzt werden. Insbesondere bei der Behandlung von entzündlichen Erkrankungen wie Multipler Sklerose spielt die anti-inflammatorische Wirkung von Typ I IFN eine Rolle. Um auftretenden Nebenwirkungen vorzubeugen und vorhandene Therapiestrategien zu optimieren, ist es wichtig die Organ-spezifische anti-inflammatorische Wirkung von Typ I IFN besser zu verstehen. Diese Organ-spezifische Wirkung haben wir im Rahmen der zweiten Förderperiode anhand eines Modells für Leberschaden untersucht: Die Injektion künstlicher Doppelstrang-RNA, Poly(I:C), bewirkt in Mäusen mit nicht funktionalem Typ I IFN System, IFNAR-/- Tieren, ein Ungleichgewicht des proinflammatorischen Zytokins IL-1β und seines Rezeptorantagonisten, IL-1RA. Da Typ I IFN in IFNAR-/- Tieren nicht an den Rezeptor binden und so nicht antiinflammatorisch wirken können, werden hier lokal hohe Mengen IL-1β exprimiert, die zur Ausbildung eines Leberschadens führen. Interessanterweise werden auch in anderen Organen wie beispielsweise der Milz hohe Mengen IL-1β nach Poly(I:C) Gabe in IFNAR-/- Tieren exprimiert. Histologische Untersuchungen zeigten jedoch keine Auffälligkeiten. Im Rahmen der zweiten Förderperiode wurde der Mechanismus, der die Organspezifität des Schadens vermittelt, aufgeklärt. Der Rezeptor für IL-1β, IL1R1, wird spezifisch in der Leber aber nicht der Milz exprimiert. Nach Poly(I:C) Injektion gebildetes IL-1β kann somit nur in der Leber an den IL1R1 binden und seine proinflammatorische Wirkung ausüben, die schließlich in IFNAR -/- Tieren den Organschaden hervorruft. Andere Organe wie die Milz bleiben daher trotz des Vorhandenseins hoher Mengen IL-1β vom Schaden unbetroffen.

Publications

• “Protection against RNA-induced liver damage by myeloid cells requires type I interferon and IL-1 receptor antagonist in mice, Hepatology. 2014 Apr;59(4):1555-63
  Conrad et al.
  
• “Type I Interferons”; Encyclopedia of Inflammatory Diseases. Springer References, 2014
  Resch et al.
  
• “Organ-Specific Expression of IL-1 Receptor Results in Severe Liver Injury in Type I Interferon Receptor Deficient Mice”; Front. Immunol., 09 May 2019
  Anzaghe et al.