Identifizierung und Charakterisierung neuer Gene des PCP-Signalweges mittels eines genomweiten RNAi screens

• Antragsteller: Professor Dr. Matias Simons
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2005 bis 2009
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 16830865

Die Polyzystische Nierenerkrankung ist eine wichtige Ursache für das terminale Nierenversagen und betrifft 1 in 1000 Individuen in der Bevölkerung. Obwohl die betroffenen Gene der Polyzystischen Nierenenrkrankung identifiziert worden sind, bleiben die Mechanismen, die zur Zystenentstehung führen, unklar. In früheren Arbeiten haben wir eine wichtige Rolle für das Gen Inversin in einem zellulären Signalweg, welcher auch als Planare Zellpolarität (PCP) bezeichnet wird, gefunden. Mutationen im Inversin-Gen sind verantwortlich für eine Kindheitsform der Polyzystischen Nierenerkrankung. Die gestörte PCP-Signalierung ist daher als krankheitsversursachender Faktor zu verstehen. PCP ist ein fundamentales und in der Evolution hochkonserviertes Prinzip in der Organentwicklung. Um zu verstehen, wie Inversin funktionell mit den sogenannten PCPKernproteinen interagiert, haben wir vor, das für PCP bestens etablierte Fliegenmodellsystem (Drosophila) zu verwenden. Das Fliegenmodell bietet den Vorteil, der schnellen und effektiven genetischen Manipulation sowie einen fast unbegrenzten und auch öffentlich zugänglichen Bestand an mutierten Fliegen und DNA-Konstrukten innerhalb der Fliegengemeinschaft. In einem weiteren Projekt wollen wir das gesamte Fliegengenom auf neue Gene, welche in PCP involviert sind, überprüfen. In einer standardisierten Prozedur, welche sich der sogenannten RNA-Interferenz bedient, werden wir systematisch alle Fliegengene ausschalten und PCP-relevante Veränderungen in den Zellen beobachten. Als unmittelbaren nächsten Schritt steht die in vivo-Validierung der so gefundenen Gene im Drosophila-Modell an. Da die meisten Gene von der Fliege bis zum Menschen konserviert sind, glauben wir, dass dieser Ansatz zur Entdeckung von neuen Genen führen wird, welche für das bessere Verständnis von PCP, im Allgemeinen, aber auch von Aspekten der Nierenentwicklung und Polyzystischen Nierenerkrankung wichtig sind.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Marek Mlodzik