Kooperation der beiden Interferon-induzierbaren Transkriptionsfaktoren STAT1 und IRF1 in der Pathogenese des akuten Myokardinfarkts

• Antragsteller: Professor Dr. Thomas Meyer
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 168454758

• Erstellungsjahr: 2023

Zusammenfassung der Projektergebnisse

In diesem Forschungsprojekt wurde die sequenzielle Kooperation der beiden Transkriptionsfaktoren STAT1 und IFR1 in einem transgenen Tiermodell der akuten Myokardinfarzierung untersucht und die dabei gewonnenen Erkenntnisse mit infektiösen Ursachen einer Inflammation verglichen. Die Ergebnisse aus dem Projekt belegen die zentrale Rolle der kooperativen DNA-Bindung von STAT1 im Sinne einer erhöhten Mortalität nach experimenteller Koronarligatur verbunden mit einer verschlechterten Hämodynamik durch die eingeschränkte linksventrikulärer Pumpfunktion. Im Falle einer erhaltenen Tetramer-Stabilisierung im nativen WT-Molekül geht dieses in einem frühen Stadium der Infarzierung mit einer verzögerten Infiltration von Immunzellen im Infarktareal ein, die als prognostisch ungünstig zu werten ist. Weiterhin konnten in diesem Forschungsprojekt wichtige und zuvor nicht bekannte Erkenntnisse über die Bauprinzipien der STAT1-vermittelten Genaktivierung unter Berücksichtigung der IRF1-Expression gewonnen werden, wie etwa der dynamische Austausch von Protomeren zwischen einer parallelen und antiparallelen Konformation sowie die inhibitorische Funktion von unphosphoryliertem STAT1 auf die Kernakkumulation von Tyrosin-phosphoryliertem STAT1. Diese erweiterte Sichtweise auf die Bauprinzipien der Zytokin-vermittelten Signalweiterleitung ergab ein insgesamt vertieftes Bild auf die grundsätzlich unterschiedliche Bedeutung von STAT1 in mikrobiell ausgelösten, infektiösen versus ischämischen, nicht-infektiösen Ursachen von Entzündungsprozessen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Two glutamic acid residues in the DNA-binding domain are engaged in the release of STAT1 dimers from DNA. BMC Cell Biology, 13(1).
  Koch, Verena; Staab, Julia; Ruppert, Volker & Meyer, Thomas
  
• A rapid conformational rearrangement of STAT1 dimers is required for termination rather than for amplification of interferon-γ signaling. JAK-STAT, 2(1),e23576.
  Staab, Julia; Herrmann-Lingen, Christoph & Meyer, Thomas
  
• CDK8 as the STAT1 serine 727 kinase?. JAK-STAT, 2(3),e24275.
  Staab, Julia; Herrmann-Lingen, Christoph & Meyer, Thomas
  
• Clinically Relevant Dimer Interface Mutants of STAT1 Transcription Factor Exhibit Differential Gene Expression. PLoS ONE, 8(7),e69903.
  Staab, Julia; Herrmann-Lingen, Christoph & Meyer, Thomas
  
• Trypomastigotes and amastigotes of Trypanosoma cruzi induce apoptosis and STAT3 activation in cardiomyocytes in vitro. Apoptosis, 18(6), 653-663.
  Stahl, Philipp; Ruppert, Volker; Meyer, Thomas; Schmidt, Jörg; Campos, Marco A.; Gazzinelli, Ricardo T.; Maisch, Bernhard; Schwarz, Ralph T. & Debierre-Grockiego, Françoise
  
• A Conserved Motif in the Linker Domain of STAT1 Transcription Factor Is Required for Both Recognition and Release from High-Affinity DNA-Binding Sites. PLoS ONE, 9(5),e97633.
  Hüntelmann, Bettina; Staab, Julia; Herrmann-Lingen, Christoph & Meyer, Thomas
  
• DNA binding reduces the dissociation rate of STAT1 dimers and impairs the interdimeric exchange of protomers. BMC Biochemistry, 15(1).
  Riebeling, Theresa; Staab, Julia; Herrmann-Lingen, Christoph & Meyer, Thomas
  
• STAT1-cooperative DNA binding distinguishes type 1 from type 2 interferon signaling. Nature Immunology, 15(2), 168-176.
  Begitt, Andreas; Droescher, Mathias; Meyer, Thomas; Schmid, Christoph D; Baker, Michelle; Antunes, Filipa; Knobeloch, Klaus-Peter; Owen, Markus R; Naumann, Ronald; Decker, Thomas & Vinkemeier, Uwe
  
• Trypanosoma cruzi Evades the Protective Role of Interferon-Gamma-Signaling in Parasite-Infected Cells. PLoS ONE, 9(10),e110512.
  Stahl, Philipp; Ruppert, Volker; Schwarz, Ralph T. & Meyer, Thomas
  
• Trypanosoma cruziparasites fight for control of the JAK-STAT pathway by disarming their host. JAK-STAT, 3(4),e1012964.
  Stahl, Philipp; Schwarz, Ralph T; Debierre-Grockiego, Françoise & Meyer, Thomas
  
• The two interfaces of the STAT1 N-terminus exhibit opposite functions in IFNγ-regulated gene expression. Molecular Immunology, 67(2), 596-606.
  Staab, Julia; Riebeling, Theresa; Koch, Verena; Herrmann-Lingen, Christoph & Meyer, Thomas
  
• Common variable immunodeficiency, impaired neurological development and reduced numbers of T regulatory cells in a 10-year-old boy with a STAT1 gain-of-function mutation. Gene, 586(2), 234-238.
  Kobbe, Robin; Kolster, Manuela; Fuchs, Sebastian; Schulze-Sturm, Ulf; Jenderny, Jutta; Kochhan, Lothar; Staab, Julia; Tolosa, Eva; Grimbacher, Bodo & Meyer, Thomas
  
• Do the two transcription factors form a positive feedback amplifier circuit in their common fight against pathogens?. Immunology & Cell Biology, 96(10), 1023-1025.
  Staab, Julia; Nast, Roswitha & Meyer, Thomas
  
• Toxoplasma gondiistabilises tetrameric complexes of tyrosine-phosphorylated signal transducer and activator of transcription-1 and leads to its sustained and promiscuous DNA binding. Cellular Microbiology, 20(11),e12887.
  Nast, Roswitha; Staab, Julia; Meyer, Thomas & Lüder, Carsten G.K.
  
• Identification of a distinct subset of disease-associated gain-of-function missense mutations in the STAT1 coiled-coil domain as system mutants. Molecular Immunology, 114(2019, 10), 30-40.
  Petersen, Jana; Staab, Julia; Bader, Oliver; Buhl, Timo; Ivetic, Aleksandar & Meyer, Thomas
  
• The pathogenic T387A missense mutation in the gene encoding signal transducer and activator of transcription 1 exhibits a differential gene expression profile. Molecular Immunology, 128(2020, 12), 79-88.
  Staab, Julia; Schwämmle, Till & Meyer, Thomas
  
• The anti-parallel dimer binding interface in STAT3 transcription factor is required for the inactivation of cytokine-mediated signal transduction. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research, 1868(12), 119118.
  Menon, Priyanka Rajeev; Doudin, Asmma; Gregus, Anke; Wirths, Oliver; Staab, Julia & Meyer, Thomas
  
• An inhibitory effect on the nuclear accumulation of phospho-STAT1 by its unphosphorylated form. Cell Communication and Signaling, 20(1).
  Menon, Priyanka Rajeev; Staab, Julia; Gregus, Anke; Wirths, Oliver & Meyer, Thomas
  
• Evaluation of the putative lymphoma-associated point mutation D427H in the STAT3 transcription factor. BMC Molecular and Cell Biology, 23(1).
  Behrendsen, Lena Sophie; Menon, Priyanka Rajeev; Khan, Muhammad Jawad; Gregus, Anke; Wirths, Oliver; Meyer, Thomas & Staab, Julia
  
• Lack of STAT1 co-operative DNA binding protects against adverse cardiac remodelling in acute myocardial infarction. Frontiers in Cardiovascular Medicine, 10(2023, 2, 27).
  Doudin, Asmma; Riebeling, Theresa; Staab, Julia; Menon, Priyanka Rajeev; Lühder, Fred; Wirths, Oliver; Vinkemeier, Uwe; Ivetic, Aleksandar & Meyer, Thomas
  
• Ultrafast protein response in the Pfr state of Cph1 phytochrome. Photochemical & Photobiological Sciences, 22(4), 919–930.
  Yang, Yang; Stensitzki, Till; Lang, Christina; Hughes, Jon; Mroginski, Maria Andrea & Heyne, Karsten