Tertiärstrukturmodellierung aktiver G Protein gekoppelter Rezeptoren

• Antragsteller: Professor Dr. Peter Hildebrand
• Fachliche Zuordnung: Strukturbiologie ; Biophysik
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 168703014

Nur wenige Tertiärstrukturen der aus pharmakologischer Sicht außerordentlich wichtigen 7-Transmembranhelix-Rezeptoren, welche an heterotrimere Guanin-Nukleotid bindende Proteine koppeln (G protein-coupled receptors, GPCRs), sind bekannt. Die Kenntnis der Struktur ist aber wichtig, um die Mechanismen der Signaltransduktion (Rezeptor-Ligand- und Rezeptor-G Protein-Wechselwirkung) zu verstehen. Homologiemodellierung, etwa als Ausgangspunkt für rationale Wirkstoffentwicklung, ist aber erst ab einer Target-Template Sequenzidentität von 30-40% sinnvoll. Im Rahmen des hier beantragten Forschungsprojekts sollen daher zunächst wissensbasierte Werkzeuge zur Tertiärstrukturmodellierung von GPCRs entwickelt werden. Die Struktur des Opsins dient dabei als Vorlage zur Modellierung aktiver Rezeptorstrukturen. Durch die Integration biophysikalischer, biochemischer und durch Mutationsanalysen gewonnene Daten sollen aktivierte Strukturen von sieben GPCRs mit jeweils niedriger Target-Template Sequenzidentität modelliert werden. Diese Modelle werden genutzt, um bekannte Agonisten an die Bindungsstellen zu docken und gegebenenfalls in Kooperation weiterzuentwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen