Alternative Tumorsuppressionsmechanismen bei Lungenkarzinomen - Modulation der Seneszenz durch Wachstumsfaktorsignalwege

• Applicant: Professor Dr. Martin Schuler
• Subject Area: Hematology, Oncology
• Term: from 2010 to 2014
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 168842762

Nicht-kleinzellige Lungenkarzinome (NSCLC) sind die häufigste zum Tode führende Tumorerkrankung in Deutschland. Ein molekulares Verständnis der Mechanismen der Transformation und Tumorprogression bei NSCLC kann zu verbesserten therapeutischen und diagnostischen Möglichkeiten führen. Vor diesem Hintergrund haben wir biologische Modelle etabliert, die eine funktionelle Identifikation beteiligter Gene sowie die molekulare Charakterisierung deren Wirkmechanismen erlauben. Damit gelang es uns, einen von TP53, den INK4A-Genprodukten und der „DNA Damage Response“ (DDR) unabhängigen Signalweg der Seneszenz zu definieren. Mit Hilfe funktioneller Expressionsklonierung identifizierte Kandidatengene weisen auf eine Regulation dieser „nicht-kanonischen“, DDR-unabhängigen Seneszenz durch den Transkriptionsfaktor MIZ1 hin. Ziel der beantragten zweiten Förderperiode ist die Charakterisierung der Signalwege DDR-unabhängiger Seneszenz bei NSCLC. Dabei fokussieren wir einerseits auf die TP53-unabhängige Regulation von Inhibitoren cyclinabhängiger Kinasen durch MIZ1, dessen Kofaktor Nucleophosmin sowie dessen negative Regulatoren ribosomales Protein L23 und MYC. Des Weiteren werden wir mit Hilfe einer „Gene Trap“-Strategie weitere potentielle Regulatoren durch Wachstumsfaktorsignale regulierter Seneszenz identifizieren und deren molekulare Wirkmechanismen herausarbeiten. Vor dem Hintergrund „zielgerichteter“ Therapien für NSCLC, welche nicht auf DNA-Schädigung, sondern auf der Inhibition von Wachstumsfaktorsignalen beruhen, sollen die Ergebnisse zur Verbesserung therapeutischer und diagnostischer Möglichkeiten für Patienten mit NSCLC beitragen.

• DFG Programme: Research Grants