Alternative Tumorsuppressionsmechanismen bei Lungenkarzinomen - Modulation der Seneszenz durch Wachstumsfaktorsignalwege
Final Report Abstract
Ziel des Projektes war die Erweiterung des molekularen Verständnisses der Antwort von Lungenkarzinomen auf molekulare Therapien, welche die Aufnahme und Übertragung onkogener Wachstumsfaktorsignale unterbinden. Diese Behandlungen befinden sich seit wenigen Jahren in erfolgreicher klinischer Anwendung. Jedoch ist die Wirksamkeit und Wirkdauer durch unterschiedliches Ansprechverhalten sowie die Entwicklung von Resistenzen begrenzt. Wir konnten einen bei Lungenkarzinomen neuen Phänotyp, die Therapie-induzierte Seneszenz (TIS), beschreiben, welche durch die Behandlung mit gegen den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) gerichteten Pharmaka ausgelöst wird. Wir fanden, dass diese Substanzen in EGFR-mutierten Lungenkarzinomen TIS durch die Aktivierung der Kinasen ATM und CHK2 - in Abwesenheit von direkter DNS-Schädigung - infolge einer Hemmung mTOR-abhängiger Signale auslöst. Die Kenntnis dieser Signalwege eröffnet die Möglichkeit der Entwicklung neuer Strategien zur verbesserten Behandlung von Lungenkarzinomen. Mit einem funktionellen Screeningansatz identifizierten wir neue Modulatoren der TIS. Ferner untersuchten wir den Einfluss weiterer, häufig bei Tumorerkrankungen deregulierter Genprodukte auf die zelluläre Antwort auf therapeutische Hemmung onkogener Wachstumsfaktorsignale. Diese Ergebnisse flossen in kooperative Projekte zur Validierung neue pharmakotherapeutischer Ansätze zur Überwindung der durch mutiertes RAS vermittelten Therapieresistenz und zur Aktivierung des TP53 Tumorsuppressors ein. Wir fanden unter anderem, dass die pharmakologische Modulation von Protein-Protein-Interaktionen, welche die Aktivität von RAF-Proteinen regulieren, in Kombination mit gegen den EGFR gerichteten Therapien in vitro und in vivo hoch effektiv sind. Zusammengefasst führte das geförderte Projekt zu neuen Erkenntnissen, aus denen neue Behandlungsstrategien für Patienten mit Lungenkarzinomen, aber auch mit anderen Krebserkrankungen mit pathophysiologischer Relevanz onkogener Wachstumsfaktorsignale abgeleitet werden können.
Publications
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