The effect of adipocytokines on osteoimmunological processes

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Elena Neumann
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 168884578

• Erstellungsjahr: 2014

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Die rheumatoide Arthritis (RA) als chronisch entzündliche Erkrankung ist durch die progressive Gelenkzerstörung sowie systemische sowie lokale Immunreaktionen gekennzeichnet. Adipozyten beeinflussen lokal über die Sekretion von Adipokinen synoviale Zellen und greifen somit aktiv in Entzündungsprozesse der RA ein. Adipozytokine wie Adiponektin und Visfatin stimulieren die Produktion von Matrix-degradierenden Enzymen und proentzündlichen Zytokinen durch RA synoviale Fibroblasten und weiteren Effektorzellen des Synoviums. Adiponektin, Visfatin und Resistin werden im Bereich der Knochenresorption und der Umbauzonen aktiv durch zentrale Zellen des Knochenumbaus exprimiert. Primäre humane Osteoblasten und Osteoklasten von RA-Patienten exprimieren diese Adipokine und sind auch in der Lage, die Adipokine in Kultur zu exprimieren. Adiponektin sowie Visfatin induzieren in Osteoblasten und prä-Osteoklasten pro-entzündliche Faktoren wie IL-6, IL-8 und verschiedene Chemokine. Reife Osteoklasten exprimieren nach Stimulierung mit Adiponektin bzw. Visfatin diese Faktoren in deutlich reduzierter Menge oder garnicht. Die Mineralisierung von Osteoblasten wurde durch Adiponektin und Visfatin in geringem Maße modifiziert. Die Differenzierung von Osteoklasten wurde durch keines der Adipokine beeinflusst. Dahingegen wurde die Knochenresorption durch Zugabe von Adiponektin erhöht, jedoch nicht durch Visfatin. Interessanterweise modulieren diese drei Adipokine den hierfür steuernden Wnt-Signalweg nicht direkt. Adiponektin induziert z.B. die Phosphorylierung der p38 MAPK in primären humanen Osteoblasten, wodurch die vermehrte Expression von pro-entzündlichen Faktoren vermittelt wird. Im Gegensatz zu Adiponektin und Visfatin beeinflusst Resistin RA-Osteoblasten und Osteoklasten, die aus humanen Blut von RA-Patienten differenziert wurden, nicht. Demnach beeinflussen Adiponektin und Visfatin, jedoch nicht Resistin, zentrale Zellen des Kochenstoffwechsels und der Knochenerosion bei der RA, dies gilt sowohl für Osteoblasten und Osteoklasten. Die Adipokine Adiponektin, Resistin und Visfatin konnten im Bereich des Knochenumbaus und der Knochenerosionen nachgewiesen werden. Überraschenderweise exprimieren Osteoblasten und Osteoklasten selbst ebenfalls die drei Adipokine. Auch kultivierte primäre RA-Osteoblasten und aus Blut von RA-Patienten differenzierte Osteoklasten können diese Adipokine exprimieren. Überraschenderweise hatte Resistin keinen Effekt auf die zentralen Zellen des Knochenumbaus im Gegensatz zu Adiponektin und Visfatin. Interessanterweise wirken diese beiden Adipokine vorwiegend auf Osteoblasten und pre-Osteoklasten.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Expression of adiponectin and resistin at sites of bone resorption in rheumatoid arthritis. Z Rheum 2011; 70(Suppl1):S30
  Krumbholz G, Lehr A, Rickert M, Steinmeyer J, Schett G, Rehart S, Müller-Ladner U, Neumann E
  
• Expression of adipocytokines at sites of bone remodeling in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl1):A69
  Krumbholz G, Lehr A, Rickert M, Rehart S, Schett G, Müller-Ladner U, Neumann E
  
• Expression of adiponectin and resistin at sites of bone remodelling in rheumatoid arthritis. Der Internist 2012, 53(Suppl):102
  Krumbholz G, Lehr A, Rickert M, Rehart S, Schett G, Müller-Ladner U, Neumann E
  
• Induction of osteoclastogenesis and bone loss by human autoantibodies against citrullinated vimentin. J Clin Invest 2012, 122:1791-802
  Harre U, Georgess D, Bang H, Bozec A, Axmann R, Ossipova E, Jakobbson PJ, Baum W, Nimmerjahn F, Szarka E, Sarmay G, Krumbholz G, Neumann E, Toes R, Scherer HU, Catrina AI, Klareskog L, Jurdic P, Schett G
  
• Visfatin in bone remodeling of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2012;71(Suppl3):322
  Krumbholz G, Junker S, Lehr A, Rickert M, Schett G, Rehart M, Müller-Ladner U, Neumann E
  
• Adiponectin: modulation oft he local inflammatory milieu at sites of bone remodelling in rheumatoid arthritis. Z Rheum 2013. 72(Suppl2):47
  Krumbholz G, Junker S, Lange U, Rickert M, Steinmeyer J, Sachs A, Rehart S, Schett G, Müller-Ladner U, Neumann E
  
• Effects of visfatin on the process of bone remodelling in rheumatoid arthritis. Der Internist 2013. 54(Suppl 1):53
  Krumbholz G, Junker S, Sachs A, Rickert M, Schett G, Lange U, Rehart S, Müller-Ladner U, Neumann E
  
• Free fatty acids: potential proinflammatory mediators in rheumatic diseases. Ann Rheum Dis 2013, [Epub ahead of print]
  Frommer KW, Schäffler A, Rehart S, Lehr A, Müller-Ladner U, Neumann E.
  
• Visfatin/PBEF in bone remodelling of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2013.72(Suppl 1): A64
  Krumbholz G, Junker S, Lehr A, Rickert M, Schett G, Lange U, Rehart S, Müller-Ladner U, Neumann E.
  
• Deletion of the receptor tyrosine kinase Tyro3 inhibits synovial hyperplasia and bone damage in arthritis. nnals of the Rheumatic Diseases 2014;73:771-779
  Ruiz-Heiland, Zhao Y, Derer A, Braun T, Engelke K, Neumann E, Müller-Ladner U, Liu Y, Zwerina J, Schett G