Notch-Signalwege in der Heilung und Neuzüchtung von intrasynovialem Sehnengewebe
Final Report Abstract
Ursprüngliches Ziel des vorliegenden Projekts war es, den stark konservierten Notchsignalweg als einen möglichen neuen molekularen Ansatzpunkt bei der Behandlung von Beugesehnenverletzungen zu untersuchen. Einerseits sollte die Rolle von Notch bei der mechanoaktiven Differenzierung von Stammzellen zu Sehnenfibroblasten (Tenozyten) überprüft werden. Trotz des Einsatzes verschiedener Stimulationsprotokolle konnte jedoch eine tenogene Ausdifferenzierung von humanen adipogenen Stammzellen weder unter noch ohne Inhibition von Notch nachgewiesen werden. Ein wesentliches Hindernis hierbei war der Mangel an geeigneten zellulären Markern. Als zweites Ziel sollte die Modulation des Signalwegs zur Vermeidung von postoperativen Sehnenadhäsionen untersucht werden. Die Inhibition von Notch führte jedoch zu keiner signifikanten Veränderung der Kollagenproduktion der Tenozyten. Gleichzeitig bestand eine deutliche Proliferationshemmung der Zellen, sodass Notch als alleiniges molekulares Ziel zur Vermeidung postoperativer Adhäsionen nicht geeignet scheint. Im Verlauf des Projekts konnte jedoch im Gastlabor ein neuer Therapieansatz zur Verbesserung der postoperativen Gleitfähigkeit von Sehnen entwickelt werden, der auf der Besiedelung einer dezellularisierten synovialen Membran durch Stammzellen beruht. Durch eine derartige Membran könnte langfristig die bislang nicht zu rekonstruierende Beugesehnenscheide ersetzt werden. Sowohl humane adipogene Stammzellen als auch Synoviozyten konnten auf der Membran angesiedelt und über 8 Wochen verfolgt werden. Beide Zelltypen zeigten eine kontinuierliche Produktion von Hyaluronsäure, dem Hauptbestandteil der synovialen Gleitflüssigkeit. Bereits 48h nach Besiedelung der Membran zeigten die Stammzellen eine Verschiebung der Genexpression zugunsten eines „nicht-fibrotischen“ Musters mit Herunterregulation der Kollagen- und Steigerung der Hyaluronsäureproduktion. Auch wenn in-vivo-Ergebnisse noch ausstehen, scheint dieser Ansatz bislang vielsprechend.
Publications
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Chang J. Human Flexor Tendon Tissue Engineering: Decellularization of Human Flexor Tendons Reduces Immunogenicity In Vivo Tissue Eng Part A. 2011 Oct 19. [Epub ahead of print]
Raghavan SS, Woon CY, Kraus A, Megerle K, Choi MS, Pridgen BC, Pham H, Chang J
