Regulation der chronischen Entzündung bei Psoriasis-Arthritis durch S100A8 und S100A9, Mechanismen und therapeutische Implikationen

• Antragsteller: Dr. Athanasios Stratis
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 170443123

Patienten mit Psoriasis Arthritis (PsA) bzw. Psoriasis weisen hohe Serumkonzentrationen von S100A8 und S100A9 auf. Sie sind entzündungsaktivierende Stress bzw. DAMP (damage-associated molecular pattern molecule) Proteine, die von aktivierten Phagozyten und Epthilezellen gebildet werden und über die Bindung an TLR4 als endogene Aktivatoren des angeborenen Immunsystems fungieren. Dabei ist bekannt, dass S100A8 und S100A9 Homo- und Heterodimere bilden, die in der Gegenwart von Kalzium zu Heterotetrameren oligomerisieren. Im ausgelaufenen DFG-Projekt sowie weiteren zwischenzeitlichen Vorarbeiten konnte gezeigt werden, dass S100A8/S100A9 Heterodimere in ihrer Aktivität durch S100A9- vermittelte Tetramerbildung reguliert werden. Die Deletion von S100A9 unter chronischen, TNFalpha abhängigen entzündlichen Bedingungen in TTP-/-S100A9-/- Mäusen führt nicht wie z.B. im akuten Entzündungsmodell der antigen-induzierten Arthritis zu einem milderen arthritischen Phänotyp, sondern ganz im Gegenteil sehr unerwartet zur postnatalen Ausbildung eines schweren psoriasis-ähnlichen Hautphänotyps. Die Ursache scheint in einem mechanistisch bisher nicht geklärtem Zusammenspiel zwischen TNFalpha und S100A8 zu liegen. Durch die Abwesenheit von S100A9 und die damit verbundene Verhinderung der Ausbildung regulierender (S100A8/S100A9)2 Tetramere kommt es zu einer starken Akkumulation von S100A8 und führt zu einer ausgeprägten Entzündungsantwort mit einer Expression typischer Effektor-Moleküle wie z.B. IL-17, IL-22 und IL-23. In diesem Zusammenhang zeigen unsere momentanen Vorarbeiten, dass die Ausbildung und der Schweregrad des psoriatischen Phänotyps in S100A9-/-, TNFalpha überexprimierenden Mäusen (TTP-/-/S100A9-/-) die E.coli Konzentration in den Haltungskäfigen einen entscheidenden Einfluss hat. Unsere Ergebnisse zeigen, dass neben TNFalpha und S100A8, zusätzliche bakterielle Signale benötigt werden um eine frühe schwere Psoriasis auszulösen. Im vorliegenden Antrag sollen die zugrunde liegenden Mechanismen untersucht werden, wie endogene und exogene Aktivatoren der angeborenen Immunität an der Ausbildung einer Psoraisis bzw. Psoriasis- Arthritis beteiligt sind.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen