Physiologische und pharmakologische Rolle von Alb-408, einem endogenen CXCR4 Peptid-Atagonisten, und abgeleiteten Peptiden bei der hämatopoietischen Stammzellmobilisation und der Leukämietherapie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Zusammenfassend haben wir im Rahmen der aktuellen DFG-Förderung den Prototypen einer völlig neuartigen endogenen Mediatorklasse identifiziert und komplex charakterisiert. EPI-X4 ist ein potenter endogener, im sauren Mileu durch saure Proteasen aus dem hochfrequenten Precursor Albumin generierter CXCR4 Antagonist. Als Antagonist besitzt er sämtliche Eigenschaften pharmakologischer CXCR4 Antagonisten; durch Strukturoptimierung kann die Potenz relevant verbessert werden, was Potenzial als pharmakologische Leitsubstanz andeutet. EPI-X4 wird in physiologisch azidischen Körperflüssigkeiten und in der Rektalschleimhaut gefunden. Wir postulieren eine Rolle bei der Resistenz gegenüber der schleimhautvermittelten Infektion mit X4-tropen Hi Viren, bei der Aufrechterhaltung der immunologischen Schleimhautbarriere und bei der Blutstammzellmobilisierung. Durch Generierung von Mausmutanten haben wir kritische Voraussetzungen geschaffen für die Aufklärung der physiologischen Bedeutung dieses Mediators.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2013) Granulocyte collections: comparison of two apheresis systems. Transfusion 53:3262-8
Thorausch K, Schulz M, Bialleck H, Luxembourg B, Seifried E, Bonig H
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(2013) Hematopoietic stem cell mobilization: Updated conceptual renditions. Leukemia 27:24-31
Bonig H and Papayannopoulou Th
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(2013) Integrin alpha4 blockade sensitizes drug resistant pre-B acute lymphoblastic leukemia to chemotherapy. Blood 121:1814-8
Hsieh YT, Gang EJ, Geng H, Park E, Huantes S, Chudziak D, Dauber K, Schaefer P, Scharman C, Shimada H, Syedmedi S, Klemm L, Loh M, Kang ES, Koo HH, Hofmann WK, Andrade J, Crooks GM, Willman CL, Müschen M, Papayannopoulou T, Heisterkamp N, Bonig H, Kim YM
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(2013) The novel CXCR4 antagonist POL5551 mobilizes hematopoietic stem and progenitor cells with greater efficiency than Plerixafor. Leukemia 27:2322-2331
Karpova D, Dauber K, Spohn G, Chudziak D, Wiercinska E, Schulz M, Pettit AR, Levesque JP, Romagnoli B, Patel K, Chevalier E, Dembowsky K, Bonig H
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(2013) The novel CXCR4 antagonist POL5551 mobilizes hematopoietic stem and progenitor cells with greater efficiency than Plerixafor. Leukemia 27:2322-2331
Karpova D, Dauber K, Spohn G, Chudziak D, Wiercinska E, Schulz M, Pettit AR, Levesque JP, Romagnoli B, Patel K, Chevalier E, Dembowsky K, Bonig H
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(2014) Effects of the small-molecule inhibitor of VLA4, TBC3486, on pre-B-ALL cells. Leukemia 28:2101-4
Hsieh QT, Jiang E, Shishido S, Kim HN, Pham J, Esguerra ZA, Kwok E, Jang J, Bonig H, Biediger RJ, Vanderslice P, Kim QM
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(2014) Role of Integrin Alpha4 in Drug Resistance of Leukemia. Frontiers in Oncology 4:99
Shishido S, Bonig H, Kim YM
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(2015) CXCR4/CXCL12 signaling in immature hematopoiesis – lessons from pharmacological and genetic models. Stem Cells 33:2391-9
Karpova D, Bonig H
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(2015) Discovery and characterization of an endogenous CXCR4 antagonist. Cell Reports 11:737-47
Zirafi O, Kim KA, Ständker L, Mohr KB, Sauter D, Heigele A, Kluge SF, Wiercinska E, Chudziak D, Richter R, Moepps B, Gierschik P, Vas V, Geiger H, Lamla M, Weil T, Burster T, Zgraja A, Daubeuf F, Frossard N, Hachet-Haas M, Heunisch F, Reichetzeder C, Galzi JL,Castells JP, Canales-Mayordomo A, Jimenez-Barbero J, Gimenez-Gallego G, Schneider M, Shorter J, Telenti A, Hocher B, Forssmann WG, Bonig H, Kirchhoff F, Münch J
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(2015) Functional consequences of perturbed CXCL12 signal processing: Analyses of immature hematopoiesis in GRK6-deficient mice. Stem Cells and Development 24:737-46
Chudziak D, Spohn G, Karpova D, Dauber K, Wiercinska E, Miettinen J, Papayannopoulou T, Bonig H
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(2015) VLA4 in Acute Lymphoblastic Leukemia; in: Andreeff, M (ed.): Targeted Therapy of Acute myeloid Leukemias, Springer, New York, NY. ISBN: 978-1-4939-1392-3
Bonig H and Kim YM
