Phänotypisches Switching und Genomveränderungen als Wirtsanpassungs-mechanismen des opportunistisch pathogenen Hefepilzes Candida albicans

• Antragsteller: Professor Dr. Joachim Morschhäuser
• Fachliche Zuordnung: Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 170788626

Der Hefepilz Candida albicans ist ein harmloser Kommensale im Verdauungstrakt der meisten gesunden Menschen, aber auch einer der wichtigsten Erreger von Pilzinfektionen, vor allem bei immunsupprimierten Patienten. C. albicans ist in der Lage, sich an veränderte Umgebungsbedingungen in seinem Wirt durch die Erzeugung genetischer Varianten anzupassen. Ein Beispiel mit hoher klinischer Relevanz ist die Resistenzentwicklung gegen das häufig bei Pilzinfektionen eingesetzte Antimykotikum Fluconazol, das die Ergosterolsynthese inhibiert. Sowohl Mutationen im Zielenzym also auch Mutationen in Transkriptionsfaktoren, die zur ihrer konstitutiven Aktivierung und dadurch zur Überexpression der Ergosterolbiosynthesegene und von Multidrug-Effluxpumpen führen, können eine erhöhte Fluconazolresistenz bewirken. Viele klinische C. albicans Isolate besitzen mehrere dieser Mechanismen und sind dadurch hochresistent gegen das Medikament geworden. Darüber hinaus führen Genomveränderungen oft zu einer Homozygotie für die mutierten Allele und damit zu einer weiteren Resistenzsteigerung. Solche Genomveränderungen, die gehäuft unter Stressbedingungen auftreten, können mehrere Chromosomen gleichzeitig betreffen und gehen manchmal mit einem Verlust der Heterozygotie am sogenannten mating type locus einher. Ein solches Ereignis befähigt die Zellen, in eine neue, paarungskompetente Form zu wechseln. Es erscheint deshalb möglich, dass fluconazolresistente Zellen die Fähigkeit erworben haben, Resistenzgene durch sexuelle Rekombination auszutauschen. Die deregulierte Genexpression in Stämmen mit hyperaktiven Transkriptionsfaktoren bewirkt allerdings auch eine reduzierte Fitness in Abwesenheit des Antimykotikums. Jedoch können manche klinische Isolate diesen Fitnessdefekt über bisher unbekannte Mechanismen aufheben. In diesem Projekt soll untersucht werden, ob Paarung und sexuelle Rekombination zur Entstehung hochresistenter Varianten in einer ursprünglich klonalen Population sensitiver Zellen beitragen. Außerdem sollen die Mechanismen aufgeklärt werden, über die C. albicans die negativen Auswirkungen der Resistenzentwicklung auf die Fitness überwinden kann. Dadurch wollen wir verstehen, wie C. albicans sich durch Mikroevolution an Veränderungen in seiner Umgebung während der lebenlangen Assoziation mit dem menschlichen Wirt anpassen kann.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen