Characterization of developmental signalling pathways line Hedgehog in Cancer stem cells of multiple myeloma to develop new therapy approaches with long-term remissions
Final Report Abstract
Ein Tumor besteht aus verschiedenen Zellpopulationen, wobei die ausdifferenzierten Tumorzellen die Tumormasse bilden, die selbst nicht wachsen kann. Seltene Krebsstammzellen können sich dagegen selbst erneuern und bilden ständig neue Tumorzellen nach. Die meisten Therapien wirken gegen die Tumormasse, da die Effekte bei der Medikamentenentwicklung schnell sichtbar sind. In der Klinik können sie die Krebserkrankung anfangs erfolgreich zurückdrängen. Die Krebsstammzellen sind jedoch häufig therapieresistent und führen dazu, dass der Tumor wieder nachwächst, was oft tödlich endet. Das Konzept, dass Krebsstammzellen verantwortlich für das gesamte Tumorwachstum sind, ist relative neu und es ist nur sehr wenig über sie bekannt. Wir haben das multiple Myelom (MM) als eine Modellkrankheit ausgewählt, um neue Medikamente gegen Krebsstammzellen zu entwickeln. Das multiple Myelom ist eine Krebserkrankung des Knochenmarks und eine der wenigen Krankheiten, bei denen Tumorzellen und Krebsstammzellen durch verschiedene Marker voneinander unterschieden werden können. Krebsstammzellen sind normalen Stammzellen sehr ähnlich, beide können zelluläre Signalwege aus der Embryonalentwicklung reaktivieren. Dazu gehört auch der Hedgehog (Hh) Signalweg, der in vielen Tumoren überaktiviert und für MM Krebsstammzellen überlebenswichtig ist. Es gibt bereits Hedgehog Inhibitoren, die auch schon in klinischen Studien getestet werden, bisher aber nur beim Hautkrebs erfolgreich sind. Sie wirken alle gegen das Protein Smoothened (SMO) am Anfang des Hh Signalweges. Um eine breitere Therapie-Anwendbarkeit zu erreichen und Resistenzen gegen SMO-Inhibitoren zu umgeben, war es unser Ziel den Hedgehog Signalweg unterhalb von SMO zu blockieren. Wir hatten vorläufige Daten, dass der Hedgehog und Liver X receptor (LXR) Signalweg miteinander interagieren. Der LXR Signalweg reguliert den Cholesteringehalt der Zelle, der wiederum Einfluss auf die Aktivität des Hedgehog Signalweges hat. Unsere Ergebnisse zeigen, dass eine pharmakologische Aktivierung von LXR den Hedgehog Signalweg unterdrückt und MM Krebsstammzellen so beeinträchtigt, dass sie ihr Selbsterneuerungs-Potential verlieren. Wurden Mäuse mit multiplem Myelom mit einer LXR aktivierenden Substanz gefüttert, überlebten sie wesentlich länger als ohne Therapie. In einem Folgeexperiment, dass einen Krankheitsrückfall simuliert, überlebten alle Tiere, die mit dem LXR Agonisten gefüttert worden waren, während alle Tiere ohne initiale Therapie starben. LXR Agonisten könnten damit einen neuen Therapieansatz darstellen, der potenziell einen Krankheitsrückfall verhindern und die Lebenserwartung von sonst unheilbaren Myelompatienten verbessern könnte. Nur Stammzellen haben das Potential sich selbst zu vermehren (Pluripotenz). Dieser Prozess ist sehr streng reguliert, damit sich keine Tumore entwickeln. Wie Krebsstammzellen trotzdem entstehen können, ist unklar. Sie könnten sich aus einer normalen Zelle entwickeln, die fehlerhafte pluripotente Eigenschaften erlangt. Es gibt einen Forschungszweig, der induzierte pluripotente Stammzellen (iPSC) für die regenerative Medizin herstellt. Dabei werden normale Zellen mit pluripotenten Faktoren transfiziert und die entstehende Stammzelle kann dann z.B. zu einer Herzzelle differenziert werden, um Patienten nach einem Herzinfarkt zu behandeln. Leider entstehen bei dieser Umprogrammierung häufig ‘Krebs-Eigenschaften’. Im 3. Jahr meines DFG Stipendiums habe ich die grossartige Möglichkeit bekommen in ein iPSC Labor zu wechseln, um zu verstehen wie normale Zellen pluripotente Eigenschaften erlangen können. Das Zambidis Labor hat eine neue Methode entwickelt, um iPSC von sehr hoher Qualität herzustellen, die embryonalen Stammzellen sehr ähnlich sind und keine ‘Krebs-Eigenschaften’ haben. Ich habe den dahinterliegenden Mechanismus untersucht, wobei sich zeigte, dass eine drei-tägige Kultivierung der entstehenden iPSC mit mesenchymalen Knochenmarkszellen zu einer Entzündungsreaktion mit Aktivierung des STAT3 Signalweges führt. STAT3 ist einer der wichtigsten Faktoren, um Pluripotenz zu induzieren und zu erhalten und kann auch zur Krebsentstehung führen. Wenn wir die Mechanism verstehen, wie iPSC entstehen, die entweder ‘Krebs-Eigenschaften’ haben oder echten embryonalen Stammzellen ähneln, dann können wir vielleicht auch erklären, wie Krebsstammzellen entstehen und wie wir sie behandeln können.
Publications
- Multiple Myeloma: A Paradigm for Translation of the Cancer Stem Cell Hypothesis. Anticancer Agents Med Chem. 2010 Feb;10(2):116-20
Agarwal JR and Matsui W
- Tumorinitiating capacity of CD138- and CD138+ tumor cells in the 5T33 multiple myeloma model. Leukemia. 2012 Jan;26:1436-1439
Van Valckenborgh E, Matsui W, Agarwal P, Lub S, Dehui X, De Bruyne E, Menu E, Empsen C, van Grunsven L, Agarwal J, Wang Q, Jernberg-Wiklund H and Vanderkerken K
- Activation of Liver X Receptors Inhibits Hedgehog Signaling, Clonogenic Growth, and Self-Renewal in Multiple Myeloma. Mol Cancer Ther. July 2014, Volume 13, Issue 7, pp. 1873-1881
Jasmin R. Agarwal, Qiuju Wang, Toshihiko Tanno, Zeshaan Rasheed, Akil Merchant, Nilanjan Ghosh, Ivan Borrello, Carol Ann Huff, Farhad Parhami and William Matsui
(See online at https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-13-0997) - The Role of an NFκB-STAT3 Signaling Axis in Regulating the Induction and Maintenance of the Pluripotent State. In: Atwood, Craig S.; Pluripotent Stem Cell Biology - Advances in Mechanisms, Methods and Models. Rijeka: InTech; 2014. 978-953-51-1590-8. 36 S.
Jasmin Roya Agarwal; Elias T Zambidis
(See online at https://dx.doi.org/10.5772/57602)
