Epigenetische Fehlregulation des CREBBP-Onkoproteins und der Mikro-RNA-Transkription bei der juvenilen myelomonozytären Leukämie mit hohem Rezidivrisiko

• Antragsteller: Professor Dr. Christian Flotho
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 171803176

Fehlerhafte DNA-Methylierung trägt zum malignen Phänotyp bei Krebserkrankungen einschließlich myeloproliferativer Neoplasien und myeloischer Leukämien bei. In Vorarbeiten haben wir bei der juvenilen myelomonozytären Leukämie (JMML) ein Muster der Promotorhypermethylierung beschrieben, das die Einteilung der Erkrankung in die drei Kategorien ohne Methylierung (46% der Patienten), mit mittlerer Methylierung (33%) und mit hoher Methylierung (21%) erlaubt. Wesentlich ist, dass eine hohe Methylierung signifikant mit ungünstiger Prognose assoziiert ist; auch bei Patienten mit hämatopoetischer Stammzelltransplantation sagt ein hoher Methylierungstatus ein hohes Rezidivrisiko voraus. Wir planen nun, diese Ergebnisse zu erweitern, indem vereinfachte Methoden zur quantitativen Bestimmung der lokalen und globalen DNAMethylierung erarbeitet werden, die DNA-Methylierung als diagnostischer und prognostischer Marker in die klinische Versorgung der JMML integriert wird, der hochmethylierte JMML-Phänotyp detaillierter definiert und neue Zielgene ermittelt werden, Histonmodifikationen und Veränderungen der Chromatinkonformation bei der JMML sowie deren Interaktion mit der DNAMethylierung untersucht werden und die leukämischen Progenitorzellen beim hypermethylierten, d.h. therapeutisch refraktären Phänotyp charakterisiert werden. Wir erwarten, dass diese Untersuchungen zum Verständnis der epigenetischen Genfehlregulation und der Therapieresistenz bei der JMML beitragen.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 1463: Epigenetic regulation of normal hematopoiesis and its dysregulation in myeloid neoplasia
• Beteiligte Person: Professorin Dr. Charlotte Niemeyer