Die Bedeutung der mitochondrialen Ca2+-Aufnahme während der elektronischen Kopplung für die Energetik und den Redoxstatus in Kardiomyozyten
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Herzinsuffizienz ist die Folge verschiedener Herz-Kreislauferkrankungen, insbesondere Herzinfarkt und hoher Blutdruck, ist mit einer hohen Sterblichkeit assoziiert und die häufigste Diagnose einer Krankenhauseinweisung in Deutschland. Die Prävalenz der Herzinsuffizienz wird mit steigender Lebenserwartung der Menschen in den nächsten Jahrzehnten weiter zunehmen. Bei Herzinsuffizienz bestehen auf zellulärer Ebene 3 zentrale Defizite, die mit dem Pumpversagen des Herzens und dem Fortschritt der Erkrankung assoziiert sind: 1.) Defekte des Ca2+- und Na+-Haushalts in Herzmuskelzellen, 2.) ein Energie-Defizit und 3.) oxidativer Stress. Meist werden diese Themen getrennt voneinander bearbeitet. Im Rahmen des Emmy Noether Programms haben wir die Zusammenhänge zwischen diesen 3 Defiziten erarbeitet. Im Zentrum stehen hierbei Mitochondrien, die die Hauptquelle zellulärer Energie in Form von ATP sind, aber auch von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS). Die Funktion von Mitochondrien wird darüber hinaus entscheidend von Ca2+ reguliert. Die Hauptbefunde unserer Arbeiten sind, dass durch die enge Lokalisation von Mitochondrien zu den Ca2+- Speichern der Zelle, dem sarkoplasmatischen Retikulum, eine sog. „Ca2+ Mikrodomäne“ geformt wird, die den Übertritt von Ca2+ in Mitochondrien während jedes Herzschlages ermöglicht. Bei Herzinsuffizienz verändert sich die Kinetik und Herkunft von Ca2+, was die Aufnahme von Ca2+ in Mitochondrien beungünstigt und sich somit negativ auf die Anpassung der Energieversorgung an den Bedarf auswirkt. Eine zentrale Beobachtung unserer Arbeiten war darüber hinaus, dass die mitochondriale Ca2+ Aufnahme nicht nur für energetische Anpassung, sondern auch zur Verhinderung von oxidativem Stress verantwortlich ist, da NADPH, welches zur Entgiftung von ROS verwendet wird, durch 3 Enzyme regeneriert wird, die allesamt ihre Substrate aus dem Citratzyklus beziehen. Dieser wird wiederum durch Ca2+ aktiviert wird. Durch erhöhte Na+-Konzentrationen in Herzmuskelzellen kommt es zu einer Erniedrigung mitochondrialer Ca2+ Spiegel, da Ca2+ über einen Na+/Ca2+-Austauscher aus Mitochondrien exportiert wird. Die fehlende Ca2+-Aktivierung des Citratzyklus vermindert daher die Regeneration von NADH und NADPH und begünstigt die Emission von ROS aus Mitochondrien. Diese Zusammenhänge eröffnen neue Möglichkeiten der pharmakologischen Intervention bei Patienten mit Herzinsuffizienz, zum einen durch Verringerung der zellulären Na+-Spiegel, zum anderen durch die gezielte Beeinflussung der mitochondrialen Ca2+ Aufnahme oder durch direktes Abfangen von ROS in Mitochondrien.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Elevated cytosolic Na+ decreases mitochondrial Ca2+ uptake during excitation-contraction coupling and impairs energetic adaptation in cardiac myocytes. Circ Res. 2006;99(2):172-182
Maack C, Cortassa S, Aon MA, Ganesan AN, Liu T, O'Rourke B
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Excitation-contraction coupling and mitochondrial energetics. Basic Res Cardiol. 2007;102(5):369-392
Maack C, O'Rourke B
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Sequential opening of mitochondrial ion channels as a function of glutathione redox thiol status. J Biol Chem. 2007;282(30):21889-21900
Aon MA, Cortassa S, Maack C, O'Rourke B
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The role of Na dysregulation in cardiac disease and how it impacts electrophysiology. Drug Discov Today Dis Models. 2007;4(4):207-217
O'Rourke B, Maack C
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Endogenous activation of mitochondrial KATP channels protects human failing myocardium from hydroxyl radical-induced stunning. Circ Res. 2009;105(8):811-817
Maack C, Dabew ER, Hohl M, Schäfers HJ, Böhm M
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Adverse bioenergetic consequences of Na+-Ca2+ exchangermediated Ca2+ influx in cardiac myocytes. Circulation. 2010;122(22):2273-2280
Kohlhaas M, Maack C
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Elevated cytosolic Na+ increases mitochondrial formation of reactive oxygen species in failing cardiac myocytes. Circulation. 2010;121(14):1606-1613
Kohlhaas M, Liu T, Knopp A, Zeller T, Ong MF, Böhm M, O'Rourke B, Maack C
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Interplay of defective excitation-contraction coupling, energy starvation, and oxidative stress in heart failure. Trends Cardiovasc Med. 2011;21(3):69-73
Kohlhaas M, Maack C
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Targeting mitochondrial oxidative stress in heart failure: Throttling the afterburner. J Am Coll Cardiol. 2011;58(1):83-86
Maack C, Böhm M
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Mitofusin 2-containing mitochondrial-reticular microdomains direct rapid cardiomyocyte bioenergetic responses via interorganelle Ca2+ crosstalk. Circ Res. 2012;111(7):863-875
Chen Y, Csordas G, Jowdy C, Schneider TG, Csordas N, Wang W, Liu Y, Kohlhaas M, Meiser M, Bergem S, Nerbonne JM, Dorn GW 2nd, Maack C
