Prozessierung und subzelluläre Verteilung von HCN Kanälen
Final Report Abstract
Der hyperpolarisationsaktivierte Kationenstrom Ih übt im Nervensystem wichtige physiologische Funktionen aus: Er ist beteiligt an neuronaler Schrittmacheraktivität, der Kontrolle des Ruhemembranpotentials und der Regulation von synaptischer Transmission und Integration. Wesentliche Voraussetzung für die vielseitigen Funktionen von Ih sind die unterschiedlichen biophysikalischen Eigenschaften sowie die unterschiedliche subzelluläre Verteilung der vier dem Strom zugrunde liegenden hyperpolarisationsaktivierten Kationenkanäle HCN1 – 4. Biophysik und subzelluläre Verteilung von Ionenkanälen werden entweder durch intrinsische Determinanten der porenbildenden "-Untereinheiten definiert, können aber auch durch akzessorische α- Untereinheiten (extrinsisch) als Bestandteile entsprechender Ionenkanal-Komplexe moduliert werden. In einem multidisziplinären Projekt haben wir neue intrinsische und extrinsische Determinanten der subzellulären Verteilung sowie des biophysikalischen Schaltverhaltens von HCN-Kanälen identifiziert und funktionell näher charakterisiert. Wesentliche Ergebnisse sind (a) die Identifizierung und Charakterisierung von PEX5R als β-Untereinheit neuronaler HCN-Kanäle, die ihre Modulation durch zyklische Nukleotide antagonisiert, (b) die Beschreibung von Phospholipiden der Zellmembran als Voraussetzung für eine Aktivierung von HCN-Kanälen im physiologischen Spannungsbereich und (c) die Analyse einer intrinsischen Determinante, die ein subzelluläres Reservoir präformierter HCN-Kanäle schafft, um die Anzahl der Kanäle an der Zelloberfläche innerhalb von Minuten dem Bedarf der Zelle anzupassen.
Publications
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(2006). Pacemaking by HCN channels requires interaction with phosphoinositides. Neuron 52(6):1027-36
Zolles G, Klöcker N, Wenzel D, Weisser-Thomas J, Fleischmann BK, Roeper J, Fakler B
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(2008). Recycling endosomes supply HCN channels for rapid adaptation of their surface expression. Cardiovasc Res 79(1):52-60
Hardel N, Harmel N, Zolles G, Fakler B, Klöcker N
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(2009). Association with the auxiliary subunit PEX5R/Trip8b controls responsiveness of HCN channels to cAMP and adrenergic stimulation. Neuron 62(6):814-25
Zolles G, Wenzel D, Bildl W, Schulte U, Hofmann A, Müller CS, Thumfart J, Vlachos A, Deller T, Pfeifer A, Fleischmann BK, Roeper J, Fakler B, Klöcker N
