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Molekulare Mechanismen der Notch3-Aggregation in der Pathogenese von CADASIL

Antragsteller Professor Dr. Martin Dichgans, seit 7/2013
Fachliche Zuordnung Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
Förderung Förderung von 2010 bis 2015
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 173874702
 
CADASIL ist die häufigste monogen vererbte Ursache von Schlaganfall und vaskulärer Demenz. CADASIL beruht auf Mutationen im NOTCH3-Gen, welches für einen Transmembranrezeptor kodiert (NOTCH3, N3). N3 wird im adulten Organismus in glatten Gefäßmuskelzellen (VSMC) exprimiert, welche im Verlauf der Erkrankung degenerieren. Ein zentraler Aspekt in der Pathogenese ist die Akkumulation von N3 in den Gefäßwänden. Die Antragsteller konnten kürzlich erstmals zeigen, dass CADASIL-mutierte Rezeptoren in vitro spontan aggregieren. Mittels fluoreszenzbasierter Einzelpartikelanalyse konnte ein N3-Aggregationsassay etabliert werden. Das hier beantragte Projekt verfolgt drei Ziele: 1) es soll eine Charakterisierung der N3-Aggregate sowie eine Suche nach Einflussfaktoren des Aggregationsprozesses erfolgen; 2) es soll das Bindungsverhalten von N3 an VSMC und ein möglicher toxischer Effekt auf diese untersucht werden; 3) mittels Hochdurchsatzscreening soll nach anti-aggregatorischen Substanzen gesucht werden. Von diesen Untersuchungen erwarten sich die Antragsteller wesentliche Einblicke in die molekularen Mechanismen der Erkrankung mit Perspektiven für die Entwicklung neuer Therapien.
DFG-Verfahren Sachbeihilfen
Ehemaliger Antragsteller Dr. Christian Opherk, bis 6/2013
 
 

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