Mechanismen proteasomaler Genexpression und erhöhter Proteasomaktivität beim kolorektalen Karzinom
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das Ubiquitin-Proteasom-System (UPS) ist von essentieller Bedeutung bei vielen zellulären Funktionen. In Tumorzellen ist häufig eine Amplifikation des UPS zu beobachten, insbesondere infolge einer erhöhten proteasomalen Genexpression und Proteaomaktivität. Dies steht in enger Verbindung mit verschiedenen onkogenen Signaltransduktionwegen und stellt entsprechend eine wichtige Determinante der Tumorigenese dar. Das vorliegende Projekt hat diesen Zusammenhang in gastrointestinalen Tumorzellen des Darmes und der Bauchspeicheldrüse untersucht. Als ein wesentlicher Mechanismus der verstärkten Proteasomaktiviät wurde die forcierte Expression der proteasomalen Gene durch den Transkriptionsfaktor Nrf2 nachgewiesen. Nrf2 selbst ist primär für die oxidative Stressantwort von Zellen verantwortlich und stellt somit eine Verbindung zwischen oxidativem Stress und einer verstärkten Proteasomaktivität her. Dies manifestiert sich v.a. während einer chronischen Entzündung in der Adaptation epithelialer Zellen an persitierenden oxidativen Stress durch Exposition gegenüber Makrophagen und Granulozyten. Eine solche Adaptation zeigt sich z.B. bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen oder einer chronischen Bauchspeicheldrüsenentzündung und trägt wesentlich zur entzündungsassoziierten Karzinogenese dieser Organe bei. Die Befunde des Projektes belegten neben einer wichtigen Beteiligung proteasomaler Aktivierung an zelluärem Überleben und der Resistenz gegenüber Zytostatika insbesondere auch eine protumorigene Rolle von Nrf2. Durch Hemmung von dessen Aktivität – z.B. durch pflanzliche Wirkstoffe wie dem Kaffeealkaloid Trigonellin - lassen sich Tumorzellen gegenüber Zytostatika sensitisieren – verbunden mit der Aufhebung einer verstärkten Proteasomaktivität. In Nrf2 ergibt sich somit ein attraktives Ziel neuer Therapiestrategien von hochresistenten Tumorenitäten, wie dem Bauchspeicheldrüsenkrebs. Besondere Brisanz besitzt dieser Sachverhalt vor dem Hintergrund der Tatsache, dass Nrf2 lange Zeit als zu aktivierendes Ziel in der Chemoprävention diverser Krankheiten (Diabetes, Herzerkrankungen, Krebs) in Betracht gezogen wird. Detaillierte Einblicke in die Modalitäten der Wirkung von Nrf2 ist also von grosser Notwendigkeit, um die Rolle von Nrf2 in der Tumorigenese besser zu verstehen und eine grössere Sicherheit Nrf2 basierter Präventionsstrategien einerseits und die Effizienz einer Tumortherapie andererseits sicherzustellen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2011). Inflammatory macrophages induce Nrf2 dependent proteasome 2 activity in colonic NCM460 cells and thereby confer anti-apoptotic protection. J. Biol. Chem., 286: 40911–40921
Sebens S, Bauer I, Geismann C, Grage-Griebenow E, Ehlers S, Kruse M-L, Arlt A &Schäfer H
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(2013). Inhibition of the Nrf2 transcription factor by the alkaloid trigonelline renders pancreatic cancer cells more susceptible to apoptosis through decreased proteasomal gene expression and proteasome activity. Oncogene. 32(40):4825-35
Arlt A, Sebens S, Krebs S, Geismann C, Grossmann M, Kruse ML, Schreiber S, Schäfer H
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(2014). Modulation of Nuclear factor E2 related factor-2 (Nrf2) activation by the stress response gene Immediate Early Response-3 (IER3) in colonic epithelial cells - a novel mechanism of cellular adaption to inflammatory stress. J. Biol. Chem., 289: 1917-29
Stachel I, GeismannC, Aden K, Deisinger F, Rosenstiel P, Schreiber S, Sebens S, Arlt A, Schäfer H
