Bedeutung der Induktion von smICER und ICER am Herzen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Bei verschiedenen kardialen Erkrankungen führt eine Stimulation von β-Adrenozeptoren durch eine vermehrte Ausschüttung von Stresshormonen, sog. Katecholaminen, kurzfristig zu einer Steigerung der Herzfunktion. Langfristig führt diese Stimulation aber zu schädlichen strukturellen und funktionellen Veränderungen des Herzens, die einen wichtigen Faktor in der Entstehung der chronischen Herzmuskelschwäche, der sog. Herzinsuffizienz, und des Vorhofflimmerns, einer häufigen Herzrhythmusstörung, darstellen. Es ist nicht bekannt, über welche Mechanismen die Regulation der Genexpression erfolgt, die nach langfristiger Stimulation von β-Adrenozeptoren zu den schädlichen kardialen Veränderungen beiträgt. Unser Projekt befasste sich in diesem Zusammenhang mit der Funktion der Transkriptionsfaktoren CREB und CREM, die die Transkription verschiedener Zielgene nach Stimulation von β-Adrenozeptoren regulieren. Ausgangspunkt unseres Projektes war die Beschreibung kurzer, repressorischer CREM-Isoformen (small ICER, smICER), die unabhängig von den seit längerem bekannten ICER-Isoformen nach Stimulation von β-Adrenozeptoren induziert werden. Wir konnten zeigen, dass nach Stimulation von β-Adrenozeptoren schnell und für nur kurze Zeit ICER-Isoformen induziert werden, deren Expression mit protektiven Effekten assoziiert ist. Gleichzeitig erfolgt eine langsame und anhaltende Induktion von smICER-Isoformen, deren Expression mit Relaxationsstörungen, ventrikulären Arrhythmien und der Entwicklung von Vorhofflimmern einhergeht. Der Ablauf dieser doppelten, zweizeitigen Induktion kleiner CREM-Repressoren kann zumindest in Teilaspekten erklären, warum eine Stimulation von β- Adrenozeptoren kurzfristig harmlos ist, langfristig aber das Herz schädigt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Cardiac expression of the CREM repressor isoform CREM-IbΔC-X in mice leads to arrhythmogenic alterations in ventricular cardiomyocytes. Basic Res Cardiol 111:15, 2016
Schulte JS, Fehrmann E, Tekook MA, Kranick D, Fels B, Li N, Wehrens XH, Heinick A, Seidl MD, Schmitz W, Müller FU
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Characterization of the Genetic Program Linked to the Development of Atrial Fibrillation in CREM-IbΔC-X Mice. Circ Arrhythm Electrophysiol Aug 10(8). pii: e005075, 2017
Seidl MD, Stein J, Hamer S, Pluteanu F, Scholz B, Wardelmann E, Huge A, Witten A, Stoll M, Hammer E, Völker U, Müller FU
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CREM-transgene mice: An animal model of atrial fibrillation and thrombogenesis. Thromb Res 163:172-179, 2018
Bukowska A, Felgendreher M, Scholz B, Wolke C, Schulte JS, Fehrmann E, Wardelmann E, Seidl MD, Lendeckel U, Himmler K, Gardemann A, Goette A, Müller FU
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Enhanced Cardiomyocyte NLRP3 Inflammasome Signaling Promotes Atrial Fibrillation. Circulation 138:2227-2242, 2018
Yao C, Veleva T, Scott L Jr, Cao S, Li L, Chen G, Jeyabal P, Pan X, Alsina KM, Abu-Taha I, Ghezelbash S, Reynolds CL, Shen YH, LeMaire SA, Schmitz W, Müller FU, El-Armouche A, Eissa NT, Beeton C, Nattel S, Wehrens XHT, Dobrev D, Li N
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Homozygous CREM-IbΔC-X Overexpressing Mice Are a Reliable and Effective Disease Model for Atrial Fibrillation. Front Pharmacol 9:706, 2018
Stümpel FT, Stein J, Himmler K, Scholz B, Seidl MD, Skryabin BV, Müller FU
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HDAC (Histone Deacetylase) Inhibitor Valproic Acid Attenuates Atrial Remodeling and Delays the Onset of Atrial Fibrillation in Mice. Circ Arrhythm Electrophysiol 12(3):e007071, 2019
Scholz B, Schulte JS, Hamer S, Himmler K, Pluteanu F, Seidl MD, Stein J, Wardelmann E, Hammer E, Völker U, Müller FU
