Role of the induction of smICER and ICER in the heart
Final Report Abstract
Bei verschiedenen kardialen Erkrankungen führt eine Stimulation von β-Adrenozeptoren durch eine vermehrte Ausschüttung von Stresshormonen, sog. Katecholaminen, kurzfristig zu einer Steigerung der Herzfunktion. Langfristig führt diese Stimulation aber zu schädlichen strukturellen und funktionellen Veränderungen des Herzens, die einen wichtigen Faktor in der Entstehung der chronischen Herzmuskelschwäche, der sog. Herzinsuffizienz, und des Vorhofflimmerns, einer häufigen Herzrhythmusstörung, darstellen. Es ist nicht bekannt, über welche Mechanismen die Regulation der Genexpression erfolgt, die nach langfristiger Stimulation von β-Adrenozeptoren zu den schädlichen kardialen Veränderungen beiträgt. Unser Projekt befasste sich in diesem Zusammenhang mit der Funktion der Transkriptionsfaktoren CREB und CREM, die die Transkription verschiedener Zielgene nach Stimulation von β-Adrenozeptoren regulieren. Ausgangspunkt unseres Projektes war die Beschreibung kurzer, repressorischer CREM-Isoformen (small ICER, smICER), die unabhängig von den seit längerem bekannten ICER-Isoformen nach Stimulation von β-Adrenozeptoren induziert werden. Wir konnten zeigen, dass nach Stimulation von β-Adrenozeptoren schnell und für nur kurze Zeit ICER-Isoformen induziert werden, deren Expression mit protektiven Effekten assoziiert ist. Gleichzeitig erfolgt eine langsame und anhaltende Induktion von smICER-Isoformen, deren Expression mit Relaxationsstörungen, ventrikulären Arrhythmien und der Entwicklung von Vorhofflimmern einhergeht. Der Ablauf dieser doppelten, zweizeitigen Induktion kleiner CREM-Repressoren kann zumindest in Teilaspekten erklären, warum eine Stimulation von β- Adrenozeptoren kurzfristig harmlos ist, langfristig aber das Herz schädigt.
Publications
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