Mechanismen epithelialer Barrierestörung bei gastrointestinalen Infektionen

• Antragsteller: Professor Dr. Jörg-Dieter Schulzke
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2010
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 175142815

Sepsis ist die dritthäufigste Todesursache in Deutschland. Ausgangspunkt dafür ist vielfach der Darm. Schwerpunkt des Projektes ist die Untersuchung bakterieller Pathomechanismen und epithelialer Funktionsstörungen, die für Diarrhoe und Malabsorption sowie eine gesteigerte Antigenaufnahme und bakterielle Translokation verantwortlich sind. Auf diese Weise soll unser Verständnis der Pathogenese intestinaler Infektionen und der daraus resultierenden Entzündungsprozesse verbessert werden.Mit Hilfe von elektrophysiologischen, morphologischen und molekularen Techniken soll zum einen in miniaturisierten Ussing-Messsystemen direkt an menschlicher Colonmucosa gemessen werden. Zum anderen werden im Epithel- und Tiermodell zugrundeliegende Pathomechanismen und Signal-wege analysiert. Im aktuellen Antrag werden Barriere-schädigende Prozesse bei der klinisch hochrelevanten Antibiotika-assoziierten Colitis durch Clostridium difficile untersucht. Die Toxine TcdA und TcdB sowie das binäre Toxin CDT werden im 2d-Organoidmodell aus humanem Colon mit M1-Makrophagen bezüglich der Veränderung der epithelialen Tight Junction sowie dem Auftreten von epithelialen Apoptosen und Focal Leaks im Epithel untersucht. Dies erfolgt unter der Hypothese, dass die Bindung des binären Toxins CDT an das Tight Junction-Protein LSR (Angulin-1) die epitheliale Translokation von TcdA und TcdB erleichtert, so dass in der Folge diese Toxine eine Zytokin-Antwort im mukosalen Immunsystem auslösen, die zu einer schweren pseudomembranösen Entzündung führt. Der dabei auftretende Barrieredefekt unterhält dann das zur Chronifizierung neigende Krankheitsbild. Auf der Basis dieser Untersuchungen sollen Barriere-protektive Substanzen wie Zink, Quercetin, Vitamin D u.a. bezüglich therapeutischer Effekte überprüft werden.Gesamtziel des DFG-Projektes ist somit die Aufklärung relevanter Patho- und Regulations-mechanismen von intestinalen Transport- und Barrierefunktionen bei gastrointestinalen Erkran-kungen als Grundlage für Therapieverfahren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen