Regulation von Ceramidsynthasen in Tumorzellen und ihre Wirkung auf Proliferation und Apoptose

• Antragstellerin: Professorin Dr. Sabine Grösch
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 175357089

Ceramidsynthasen synthetisieren Ceramide mit verschiedenen Kettenlängen. Bislang sind sechs verschiedene Ceramidsynthaseen im Menschen bekannt, die gewebespezifisch exprimiert werden und sich in ihrer Spezifität, Ceramide unterschiedlicher Kettenlänge zu synthetisieren, unterscheiden. Anhand von humanen Brusttumorgeweben konnten wir zeigen, dass sich in malignen Geweben sowohl die Expression der Ceramidsynthasen als auch die Synthese von einzelnen Ceramiden signifikant zu Kontrollgewebe unterscheidet. Bislang ist nur wenig über die Regulation der Expression als auch der Aktivität von einzelnen Ceramidsynthasen bekannt. Daher soll die Expression als auch die Aktivität von Ceramidsynthasen in verschiedenen Brust- und Kolonkarzinomzelllinien nach Stimulation mit Wachstumsfaktoren, Hormonen oder Dytokinen untersucht werden. Im Weiteren sollen Promotor-Reportergen-Analysen Aufschluss über mögliche Signalwege geben, die bei der transkriptionellen Regulation der Ceramidsynthasen involviert sind. Mittels selektiver Ceramidsynthase-Inhibitoren wird der Einfluss von Ceramiden unterschiedlicher Kettenlänge auf die Proliferation und Apoptose in vitro (Zellkultur) und in vivo (Nacktmausmodell) untersucht. Mittels spezifischer Ceramid-Derivate sollen mögliche Zielmoleküle von Ceramiden in Abhängigkeit von ihrer Kettenlänge identifiziert werden. Am Ende dieses Forschungsvorhabens möchten wir eine Aussage darüber treffen können: 1) welche Signalwege und Mechanismen zur Regulation von Ceramidsynthasen in Tumorzellen beitragen, 2) ob Ceramide unterschiedlicher Kettenlängen verschiedene Zielmoleküle beeinflussen und welchen Effekt dies auf das Überleben/Sterben von Tumorzellen hat.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen