Effekt von selektiven Interventionen auf die räumliche Organisation einer Entzündung

• Antragsteller: Professor Dr. Klaus Scholich, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 175655649

Die Ubiquitin Ligase PAM (Protein Associated with Myc) ist in sensorischen Neuronen des peripheren und zentralen Nervensystems sowie in immunkompetenten Zellen (Makrophagen, Neutrophile, Thrombozyten) stark exprimiert. Gewebeschädigungen und Entzündungen führen zu Hyperalgesie, die auf Sensibilisierungsvorgängen an Synapsen peripherer und zentraler Neuronen beruhen. Wir konnten zeigen, dass die Reduktion der PAM-Expression im Rückenmark über einer Erhöhung der cAMP Synthese pronozizeptiv wirkt. In peripheren sensorischen Neuronen verhindert der Verlust von PAM selektiv die TRPV1- Desensibilisierung und verlängert damit die Zymosan-induzierte thermische Hyperalgesie. Es ist bisher jedoch noch nicht bekannt, ob weitere Rezeptoren/Proteine durch PAM reguliert werden und welche Rolle PAM in immunkompetenten Zellen bei der Nozizeptorsensibilisierung spielt. Daher sollen nun Entzündungsabläufe sowie die Sensibilisierung von Nozizeptoren bei Mäusen mit PAM-Defizienz in Immunzellen bzw. in peripheren nozizeptiven Neuronen untersucht werden. Dazu sind Verhaltenstests in Entzündungsmodellen, quantitative immunhistologische Untersuchungen des Entzündungsverlaufes mittels Multi-Epitop-Liganden-Karthographie (MELK), zelluläre Assays mit PAM-defizienten Immunzellen (u.a. Adhäsion, Transmigration, Phagozytose, Synthese pronozizeptiver Mediatoren) sowie Versuche zur Rezeptordesensibilisierung mittels Calcium-Imaging, Fluorescence Resonance Energy Transfer (FRET) cAMP-Imaging und Rezeptorbindungsassays geplant.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen