Controlled Release von Wirkstoffen aus nanostrukturierten Carriersystemen in der Lunge
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Inhalation bietet einen direkten Zugang zu den verschiedenen Regionen der Atemwege und Lunge und damit die Möglichkeit einer gezielten Medikamentengabe. Diese Therapieform wird außer für Asthma bronchiale und COPD zunehmend für weitere pulmonale und systemische Krankheiten genutzt, z.B. für die lebensbedrohliche Erkrankung des Lungenhochdrucks. Die derzeitigen inhalativen Therapiestrategien sind jedoch häufig mit dem Nachteil einer kurzen Wirkdauer der eingebrachten Medikamente sowie einer unselektiven Wirkung behaftet; Patienten müssen häufig inhalieren, Nebenwirkungen sind vermehrt möglich. Im Rahmen des Projektes wurden nun bioabbaubare, polymere Nanopartikel als inhalierbare Depotformulierung hergestellt und charakterisiert. Als Wirkstoff wurde Sildenafil gewählt, ein gefäßaktiver Wirkstoff, der bereits in oraler und intravenöser Darreichungsform in der Therapie des Lungenhochdrucks zum Einsatz kommt. Die neu entwickelten wirkstoffbeladenen Formulierungen auf der Basis bioverträglicher Polymere zeigten sowohl in in vitro-Experimenten als auch in einem Tiermodell des Lungenhochdrucks die angestrebte verzögerte Wirkstofffreisetzung; im Tiermodell konnte eine signifikante Verlängerung der therapeutisch erwünschten hämodynamischen Effekte im Lungenkreislauf dokumentiert werden. Darüber hinaus wurde die Verneblungsstabilität der Sildenafil-Nanopartikel als wichtige Voraussetzung für deren klinische Anwendbarkeit mittels Inhalationsgeräten gezeigt. Die durchgeführten Untersuchungen zur Interaktion von polymeren Nanopartikeln mit pulmonalem Surfactant lassen eine gute lokale Verträglichkeit der nanostrukturierten Wirkstoffträger erwarten. Insgesamt adressieren die neu entwickelten Sildenafil-Nanoartikel als inhalative Controlled Release-Formulierung zwei bedeutende klinische Ziele: zum einen ein überlegenes Wirkprofil des Sildenafil und eine Reduktion von Nebenwirkungen durch die pulmonale und intrapulmonale Selektivität der Inhalation, zum anderen eine patientenfreundliche Anwendung durch Verlängerung der Wirkdauer der einzelnen Wirkstoffgabe. Vor einer möglichen Anwendung am Menschen ist jedoch noch die aufwändige klinische Entwicklung zu durchlaufen. Da bislang keine inhalative Retardformulierung klinisch verfügbar ist, hat die Entwicklung der nanopartikulären Sildenafil-Formulierungen zur inhalativen Applikation Pilotcharakter für weitere klinisch relevante Medikamente.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2011). Biophysical investigation of pulmonary surfactant surface properties upon contact with polymeric nanoparticles in vitro. Nanomedicine, 7(3), 341-50
M. Beck-Broichsitter, C. Ruppert, T. Schmehl, A. Guenther, T. Betz, U. Bakowsky, W. Seeger, T. Kissel, T. Gessler
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(2012). Characterization of novel spray-dried polymeric particles for controlled pulmonary drug delivery. J. Control. Release, 158(2), 329-35
M. Beck-Broichsitter, C. Schweiger, T. Schmehl, T. Gessler, W. Seeger, T. Kissel
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(2012). Development of a biodegradable nanoparticle platform for sildenafil: formulation optimization by factorial design analysis combined with application of charge-modified branched polyesters. J. Control. Release, 157(3), 469-77
M. Beck-Broichsitter, T. Schmehl, T. Gessler, W. Seeger, T. Kissel
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(2012). Micro-computed tomography imaging of composite nanoparticle distribution in the lung. Int. J. Pharm., 439(1-2), 230-3
M. Beck-Broichsitter, J. Gauss, C. Schweiger, S. Roesler, T. Schmehl, M. Kampschulte, A.C. Langheinrich, W. Seeger
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(2012). Nebulization performance of biodegradable sildenafil-loaded nanoparticles using the Aeroneb Pro: formulation aspects and nanoparticle stability to nebulization. Int. J. Pharm., 422(1-2), 398-408
M. Beck-Broichsitter, P. Kleimann, T. Gessler, W. Seeger, T. Kissel, T. Schmehl
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(2014). Biophysical inhibition of pulmonary surfactant function by polymeric nanoparticles: role of surfactant protein B and C. Acta Biomater., 10(11), 4678-84
M. Beck-Broichsitter, C. Ruppert, T. Schmehl, A. Günther, W. Seeger
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(2014). Biophysical inhibition of synthetic vs. naturally-derived pulmonary surfactant preparations by polymeric nanoparticles. Biochim. Biophys. Acta, 1838(1 Pt B), 474-81
M. Beck-Broichsitter, C. Ruppert, T. Schmehl, A. Günther, W. Seeger
