Mechanischer Druck als Triggerfaktor epithelialer Tumore
Final Report Abstract
Ein erhöhter interstitieller Flüssigkeitsdruck (tumor interstitial fluid pressure, TIPP) ist charakteristisch für die meisten soliden Tumoren. Die Ursache für die Erhöhung des TIPP wird in der erhöhten Durchlässigkeit der Blutgefäße und dem Mangel an abführenden Lymphgefäßen vermutet. Weiter gibt es Hinweise darauf, dass der erhöhte TIPP die Tumorgenese beeinflusst. In einer vorangegangenen Arbeit aus unserer Gruppe konnte mittels eines Tumor-Xenograft-Mausmodells gezeigt werden, dass der erhöhte TIPP eine mechanische Dehnung der vitalen Randareale des Tumors bewirkt. Diese ersten Ergebnisse wurden in der Folge vertieft, in dem gezeigt werden konnte, dass eine Absenkung des TIPP mittels Tumordrainage die Expression des Proliferationsmarkers Ki76 signifikant reduziert. Neben der Beobachtung, dass der erhöhte TIPP die Proliferation des Tumorgewebes beeinflusst, gibt es schlüssige Hinweise darauf, dass der erhöhte TIPP den Stoffübertritt von den tumorversorgenden Gefäßen in den Tumor behindert. Dies ist therapeutisch relevant, da insbesondere makromolekulare Therapeutika nicht oder nur schlecht in den Tumor gelangen. Im Rahmen des Antrags wurde untersucht, ob eine Modulation des kolloidosmotischen Drucks des Blutplasmas (plasma colloid osmotic pressure, COP) den TIPP beeinflusst. Die Arbeitshypothese dieses Ansatzes ging davon aus, dass eine Erhöhung des COP zu einem Flüssigkeitsübertritt aus dem Tumor in das Gefäßsystem führt und damit den TIPP senkt. Tatsächlich bewirkte die i.v.-Gabe von konzentriertem humanem Serumalbumin (HSA) eine zeitabhängige Senkung des TIPP um 8 - 2 mm Hg. Mit Hilfe des time domain near infrared fluorescence imaging, einem Verfahren, das es erlaubt am lebenden Tier die Verteilung von Fluoreszenzfarbstoffen semiquantitativ zu erfassen, konnte gezeigt werden, dass sich Pluoreszenz-konjugierte Makromoleküle im Tumorgewebe anreichern. Als erste Modelsubstanz wurde Dextran venwendet, später dann auch Cetuximab, ein gegen den EGF-Rezeptor gerichteter Antikörper, der bereits im klinischen Einsatz ist. Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, dass es möglich ist durch systemische Gabe von HSA den TIPP zu senken und therapeutisch wirksame Substanzen vermehrt in den Tumor zu schleusen. Dieser Ansatz könnte auch beim Menschen zu einer verbesserten Tumortherapie beitragen.
Publications
- Long-term lowering of tumour interstitial fluid pressure reduces Ki-67 expression. J Biomech. 2007; 40(10):2324-9
Hofmann M, Schultz M, Bernd A, Bereiter-Hahn J, Kaufmann R, Kippenberger S
- Increased plasma colloid osmotic pressure facilitates the uptake of therapeutic macromolecules in a xenograft tumor model. Neoplasia 2009; 11(8):812-822
Hofmann M, McCormack E, Mujic M, Roßberg M, Bernd A, Bereiter-Hahn J, Tore Gjertsen B, Wiig H, Kippenberger S
