Rolle des Fettgewebes und der Ceramids in der Progression der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLE)

• Applicant: Professor Dr. Ali Canbay
• Subject Area: Gastroenterology
• Term: from 2010 to 2025
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 178613467

• Final Report Year: 2015

Final Report Abstract

Insgesamt konnten wir zeigen, dass die Zusammensetzung der Hepatozyten-Membran, insbesondere der Anteil an Ceramid, keinen Effekt auf eine in vitro oder in vivo Leberzellverfettung bzw. Steaose per se hat. Allerdings fördert der Knockout der ASM und somit eine Ceramid-arme Zellmembran fibrogene Prozesse ohne eine klassische Aktivierung von hepatischen Sternzellen zu bewirken. Die hierbei zu Grunde liegenden Mechanismen sind vollkommen unklar und werden in kommenden Untersuchungen eingegrenzt. Ferner scheint eine Behandlung mit Sphingosin-Komponenten weder bei ASM-Knockout Bedingungen noch im Wildtyp zielführend für eine Verbesserung der NAFLD zu sein. Ein möglicher therapeutischer Einsatz von Sphingosinen bei NAFLD scheint nach den von uns generierten Daten daher nicht vielversprechend. Bei Patienten mit NAFLD sind Anzeichen für eine Insulinresistenz aber auch die mRNA Expression der ASM mit dem Schweregrad der NAFLD (NASH) assoziiert. Durch das Ausschalten der ASM werden gegenüber wildtyp Tieren Proteine des Fettsäure-Transports und der Energiebereitstellung hoch reguliert, wogegen bei wildtyp Tieren mit western style Diät gegenüber Standard-Diät Proteine des Fettstoffwechsels und des Zytoskeletts höher exprimiert werden. Insbesondere da zurzeit noch keine Therapiemöglichkeiten für die NAFLD bzw. NASH existieren, erscheinen uns diese Daten als Ansatzpunkt, um ein Fortschreiten der chronischen NAFLD zur Fibrose zu verhindern oder zumindest zu reduzieren. Geplante Untersuchungen an dem bislang gewonnenen Probenmaterial sind darauf ausgerichtet, diese These zu bekräftigen.

Publications

• Fetuin-A mRNA expression is elevated in NASH compared to NAFL patients. Clin Sci (Lond). 2013;125:391-400
  Kahraman, Alisan; Sowa, Jan-Peter; Schlattjan, Martin; Sydor, Svenja; Pronadl, Martin; Wree, Alexander; Beilfuss, Anja; Kilicarslan, Alpaslan; Altinbaş, Akif; Bechmann, Lars Peter; Syn, Wing-Kin; Gerken, Guido & Canbay, Ali
  
• Free fatty acids repress SHP activation and adiponectin counteracts bile acid induced liver injury in super-obese patients with NASH. Hepatology 2013;57(4):1394-406
  Bechmann LP, Kocabayoglu P, Sowa JP, Sydor S, Best J, Schlattjan M, Beilfuss A, Schmitt J, Hannivoort RA, Kilicarslan A, Rust C, Berr F, Gerken G, Friedman SL, Geier A, Canbay A
  
• Novel Algorithm for Non-Invasive Assessment of Fibrosis in NAFLD. PLoS One. 2013;8(4):e62439
  Sowa, Jan-Peter; Heider, Dominik; Bechmann, Lars Peter; Gerken, Guido; Hoffmann, Daniel & Canbay, Ali
  
• Steatosis does not impair liver regeneration after partial hepatectomy. Lab Invest. 2013;93(1):20-30
  Sydor, Svenja; Gu, Yanli; Schlattjan, Martin; Bechmann, Lars P; Rauen, Ursula; Best, Jan; Paul, Andreas; Baba, Hideo A; Sowa, Jan-Peter; Gerken, Guido & Canbay, Ali
  
• Low levels of blood lipids are associated with etiology and lethal outcome in acute liver failure. PLoS One. 2014;9(7):e102351
  Manka, Paul; Olliges, Verena; Bechmann, Lars P.; Schlattjan, Martin; Jochum, Christoph; Treckmann, Jürgen W.; Saner, Fuat H.; Gerken, Guido; Syn, Wing-Kin & Canbay, Ali
  
• Vitamin D counteracts fibrogenic TGF-β signalling in human hepatic stellate cells both receptor-dependently and independently. Gut. 2014 Aug 18 [Epub ahead of print]
  Beilfuss, Anja; Sowa, Jan-Peter; Sydor, Svenja; Beste, Mechthild; Bechmann, Lars P; Schlattjan, Martin; Syn, Wing-Kin; Wedemeyer, Inga; Mathé, Zoltan; Jochum, Christoph; Gerken, Guido; Gieseler, Robert K & Canbay, Ali