In vitro- und in vivo-Untersuchungen zur Rolle des Tumorsuppressorproteins KLF6 im Rahmen der hepatischen Steatose, der Leberzellschädigung und der Entwicklung des hepatozellulären Karzinoms
Final Report Abstract
Hepatische Sternzellen stellen eine wichtige zelluläre Komponente im Rahmen hepatischer Schädigung dar. Durch Aktivierung zeigen HSCs gesteigerte Proliferation sowie Kontraktilität. Im Rahmen dessen orchestrieren sie eine Reihe von Veränderungen in umliegendem Gewebe, wie z.B. Abbau der vorhandenen "gesunden" extrazellulären Matrix, Collagendeposition und Expression zahlreicher Zytokine. Insgesamt fördern diese Schritte mit der Entstehung eines fibrotisch umgebauten Areals eine erhöhte Wahrscheinlichkeit der Tumorentstehung. Ein wesentlicher Bestandteil der HSC Aktivierung ist die Expression des ß-PDGFR, einer Rezeptor-Tyrosinkinase, durch deren Signalweg es zu vermehrter Proliferation und Aktivierung der Sternzellen kommt. Sorafenib, die derzeit einzige medikamentöse Therapie bei fortgeschrittenem Tumorstadium, inhibiert unter anderem diesen Rezeptor. Um die Bedeutung von ß-PDGFR auf HSCs zu untersuchen, wurden in diesem Projekt mehrere Fibrosemodelle angewandt. In HSC-spezifischen ß-PDGFR-Knock-out- sowie ß-PDGFR-Knock-In-Modellen konnte gezeigt werden, dass es durch den ß-PDGFR-Signalweg zu einer gesteigerten Collagendeposition und Schädigung der Leber im Langzeitversuch kommt. Trotz dieser Erkenntnisse erwies sich eine Deletion des Rezeptors auf HSCs nicht präventiv in Bezug auf die Tumorentstehung in der Leber. Auf der 63. Jahrestagung der American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) in Boston, MS, USA, wurden erste Ergebnisse des Projektes mit dem "Presidential Poster of Distinction" Award ausgezeichnet. Ausserdem wird in einem Parallelprojekt die Interaktion von HSCs mit umliegenden Hepatozyten im Rahmen der Regeneration nach partieller Hepatektomie untersucht. Daten aus einer RNA Sequenzierung sollen dazu dienen, Folgeprojekte an der Heimatinstitution aufzubauen.
Publications
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GSK3ß phosphorylation of the KLF6 tumor suppressor promotes its transactivation of p21. Oncogene. 2012 Oct 22
Lang UE, Kocabayoglu P. Cheng GZ, Ghiassi-Nejad Z, Munoz U, Vetter D, Eckstein DA, Hannivoort RA,Walsh MJ, Friedman SL
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Hepatic Regeneration and Fibrogenesis Require Beta Platelet Derived Growth Factor Receptor (ß-PDGFR) Signaling by Activated Hepatic Stellate Cells. American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), November 09-13, 2012, Boston, MS, USA
Kocabayoglu P et al.
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Kocabayoglu P, Friedman SL
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Free fatty acids repress SHP activation and adiponectin counteracts bile acid induced liver injury in super-obese patients with NASH. Hepatology. 2013 Apr; 57(4): 1394-406
Bechmann LP, Kocabayoglu P. et al.
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Post-transcriptional activation of PPAR alpha by KLF6 in hepatic steatosis. J Hepatol. 2013 May; 58(5): 1000-6
Bechmann LP, Vetter D, Ishida J, Hannivoort RA, Lang UE, Kocabayoglu P, Fiel IM, Munoz U, Patman GL. Ge F, Yakar S, Li X, Agius L, Lee YM, Zhang W, Yiu Hui K, Televantou D, Schwartz GJ, Leroith D, Berk PD, Nagai R, Suzuki T, Reeves HL, Friedman SL
