Zytosolische Helikasen als molekulare Zielstrukturen für eine Chemoimmuntherapie des Pankreaskarzinoms
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das Pankreaskarzinom ist eine aggressive Krebserkrankung mit ausgeprägter Therapieresistenz. Eine Immuntherapie basierend auf Aktivierung von RIG-I-like Helikasen (RLH) könnte eine interessante neue Therapiealternative darstellen, um antivirale Immuneffektormechanismen gezielt gegen den Tumor zu richten. Unsere Arbeiten belegen, dass Pankreaskarzinomzellen funktionelle RLH exprimieren. Synthetische RLH-Liganden induzieren die Produktion von Typ-I IFN und Apoptose in Pankreaskarzinomzellen und führen zur Regression etablierter muriner Pankreastumore. In diesem DFG-geförderten Projekt konnten wir zeigen, dass RLH-Liganden einen immunogenen Zelltod von Tumorzellen induzieren, woraus eine langanhaltende Kontrolle des Tumors durch Induktion einer adaptiven Immunantwort resultiert. Lösliche Faktoren der behandelten Tumorzellen, überwiegend Typ I IFN, vermitteln eine Aktivierung von CD8α+ dendritischen Zellen, die effektiv antigenes Tumormaterial aufnehmen und im Kontext von MHC-I Molekülen tumorreaktiven CTL präsentieren können. Diesbezüglich war die Zelltodinduktion durch RLH-Aktivierung anderen Formen des Zelltodes, z.B. vermittelt durch Chemotherapie oder mechanischer Lyse, deutlich überlegen. Durch Kombination von RLH-Liganden mit Gemcitabin konnte die Zelltodinduktion verstärkt werden, ohne dass hierdurch negative Einflüsse auf die Immunantworten entstanden wären. Mit in vivo Tumormodellen konnten wir belegen, dass eine prophylaktische Vakzinierung mit RLH- aktivierten, apoptotischen Tumorzellen zu einer adaptiven Immunantwort gegen den Tumor führt. Eine Vakzine basierend auf Tumorzellen, bei denen Apoptose durch Chemotherapie induziert wurde, war diesbezüglich ineffektiv. Ferner zeigte sich bei Mäusen, bei denen Pankreastumore orthotop induziert worden waren, sowohl durch systemische als auch durch lokale Therapie eine beeindruckende antitumorale Effektivität. Diese korrelierte mit einer systemischen und lokalen, intratumoralen Immunaktivierung. Diese Immunaktivierung konnte auch im genetischen Maustumormodell (KPC- Maus) nachgewiesen werden. Ferner zeigte sich eine Reduktion immunsuppressiver Zellpopulationen im Tumor, wie myeloide Suppressorzellen (MDSC). Der Einfluss von RLH-Liganden auf die funktionelle Differenzierung myeloider Zellpopulationen, wie Tumor-assoziierte Makrophagen und MDSC, ist Gegenstand aktueller Untersuchungen, die auf eine Umprogrammierung von M2 (immunsuppressiv) zu M1 (immunaktivierend) hinweisen. Auch in vivo zeigte sich durch Kombination von RLH-basierter Immuntherapie und Gemcitabin-basierter Chemotherapie ein additiver Effekt bezüglich der Tumorkontrolle. Allerdings war dieser Zusatznutzen eher moderat, so dass es in Zukunft vielversprechender erscheint, den Fokus auf andere Kombinationspartner zu setzen, wie lokale Strahlentherapie und/oder Checkpoint Inhibition (z.B. anti-PD1 Antikörper). Unsere Befunde bilden die Grundlage für weitere präklinische Untersuchungen zum Einsatz von RLH-Liganden in der Immuntherapie gastrointestinaler Tumore, um letztlich die Therapieoptionen für Patienten mit Pankreaskarzinom zu erweitern.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Concomitant gemcitabine therapy negatively affects DC vaccine-induced CD8(+) T-cell and B-cell responses but improves clinical efficacy in a murine pancreatic carcinoma model. Cancer Immunol Immunother. 2014 Apr;63(4):321-33
Bauer C, Sterzik A, Bauernfeind F, Duewell P, Conrad C, Kiefl R, Endres S, Eigler A, Schnurr M, Dauer M
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Induction of immunogenic cell death by targeting RIG-I-like helicases in pancreatic cancer. Oncoimmunology 2014 Dec 13;3(9):e955687
Schnurr M and Duewell P
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Multifunctional antitumor molecule 5'-triphosphate siRNA combining glutaminase silencing and RIG-I activation. Int J Cancer. 2014 Apr 15;134(8):1958-71
Meng G, Xia M, Xu C, Yuan D, Schnurr M, Wei J
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RIG-I-like helicases induce immunogenic cell death of pancreatic cancer cells and sensitize tumors toward killing by CD8+ T cells. Cell Death Differ. 2014 Jul 11
Duewell P, Steger A, Lohr H, Bourhis H, Hoelz H, Kirchleitner SV, Stieg MR, Grassmann S, Kobold S, Siveke JT, Endres S, Schnurr M
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Strategies to relieve immunosuppression in pancreatic cancer. Immunotherapy. 2015;7(4):363-76
Schnurr M, Duewell P, Bauer C, Rothenfusser S, Lauber K, Endres S, Kobold S
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Targeted activation of melanoma differentiation-associated protein 5 (MDA5) for immunotherapy of pancreatic carcinoma. Oncoimmunology (Volume 4, Issue 10, October 2015)
Duewell P, Beller E, Kirchleitner SV, Adunka T, Bourhis H, Siveke J, Mayr D, Kobold S, Endres S, Schnurr M.
