Rolle von mononukleären Phagozyten und der Chemokinrezeptoren CX3CR1 und CCR2 und bei Laser-induzierter choroidaler Neovaskularisation
Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Phoniatrie und Audiologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
In unserer Studie konnten im Laser-induzierten CNV-Modell erstmalig relevante VEGF-Produzenten unter den Phagozyten klar identifiziert werden. Der durchflusszytometrische VEGF-Nachweis in Augenzellen und die darauf basierende Quantifizierung der zelltypspezifischen VEGF-Menge (CA- VEGF) wurden als neue Methode eingeführt. Mittels dieser Methode konnten sowohl rekrutierte Makrophagen in der Choroidea wie auch Retinaresidente Mikrogliazellen als dominante VEGF-Produzenten unter den Phagozyten herausgestellt werden. Dabei ließ sich lediglich eine Gruppe dieser Phagozyten, die CCR2-abhängigen choroidalen Makrophagen, mittels Knockout für CCR2 vermindern. Eine CCR2-Defizienz verhinderte die Akkumulation des einzigen Zelltyps, der choroidalen Makrophagen, der laserbedingt nachweislich eine erhöhte VEGF-Menge an Tag 3 in diesem Tiermodell enthielt. Die Makrophagen-assoziierte VEGF-Menge (CA-VEGF) korrelierte in unseren Versuchen mit dem Peak der VEGF-Produktion im laser-induzierten CNV-Modell (1). Dieser Befund unterstützt die Hypothese, dass CCR2-abhängig rekrutierte Makrophagen die Hauptproduzenten einer proangiogenen VEGF-Produktion nach Laserschaden sind. Eine CCR2-Defizienz bedingte lediglich eine temporäre Reduktion der CNV-Areale, aber keine finale Ausprägung der Neovaskularisation. Mit Hinblick darauf, dass CCR2-unabhängige Makrophagen und Mikrogliazellen länger und konstant akkumulierten als CCR2-abhängige Makrophagen, mögen diese und andere Zellen die wildtypische Ausprägung einer CNV final gewährleisten. Dies weist darauf hin, dass CCR2-basierte Therapieansätze, die auf eine Verminderung der VEGF- Menge abzielen, nicht alle Quellen einer okularen VEGF-Produktion durch Phagozyten miteinschließen. Zukünftige therapeutische Anwendungen sollten auch eine Inhibition der Aktivierung von Mikrogliazellen miteinbeziehen, da diese die zweiten Hauptproduzenten für VEGF unter den Phagozyten sind. Dies könnte ihre Akkumulation am Schadensort unterbinden und so zusätzlich zu einer Inhibition von CCL2/CCR2-Signalen zu einer nachhaltigen Reduktion von CNV-Arealen beitragen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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VEGF-production by CCR2-dependent macrophages contributes to laser-induced choroidal neovascularization. PLoS One. 2014 Apr 8;9(4):e94313
Krause TA, Alex AF, Engel DR, Kurts C, Eter N
