Die Rolle differentieller Genausprägung des HRS-Zellen und der Tumor-infiltrierenden T-Zellen und der Interaktion dieser Zellen für die Pathogenese des Hodgkin-Lymphoms
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Wir haben die bisher umfassendste Analyse der differentiellen und deregulierten Genausprägung in primären Hodgkin- und Reed-Sternberg (HRS)-Tumorzellen des klassischen Hodgkin-Lymphoms (HL) im Vergleich zu den Hauptgruppen normaler B-Zellen und anderer B-Zell-Lyphome durchgeführt und dabei zahlreiche neue Einblicke in die Pathobiologie des HL erhalten. Für drei der Gene, die in diesen Studien identifiziert wurden (BATF3, MYC, CEBPβ), wurden lentivirale Systeme etabliert und die Gene erfolgreich in HL-Linien herabreguliert, so dass nun die pathogenetische Bedeutung dieser drei Transkriptionsfaktoren geklärt werden kann. In einem weiteren Teilprojekt wurden erstmals die seltenen humanen CD30+ B-Zellen umfassend phänotypisch, genetisch und bezüglich ihrer globalen Genexpression im Vergleich zu anderen normalen B-Zellen und den CD30- positiven HRS-Zellen verglichen. Die CD30+ B-Zellen stellen sich als Keimzentrums-, bzw. Postkeimzentrums-B-Zellen mit einem sehr distinkten Genexpressionsmuster dar, das u.a. von einer starken MYC-Signatur geprägt ist. CD30+ B-Zellen erwiesen sich als die normalen B-Zellen mit der größten Ähnlichkeit zu den HRS-Zellen, was auf eine gemeinsame Aktivierungssignatur und/oder eine Herkunft der HRS-Zellen von dieser spezifischen B-Zell- Subpopulation hindeutet. Da verschiedene typische Charakteristika von HRS-Zellen (Verlust des Differenzierungsprofils der Ursprungs-B-Zellen, Ausprägung von ID2 und NOTCH1) typisch für Hypoxieeffekte sind, haben wir untersucht, ob Hypoxie einen HRS-Zell-ähnlichen Phänotyp induzieren kann, und daher möglicherweise bei der initialen “Dedifferenzierung" der HRS-Zell-Vorläufer ein Rolle spielen kann. Tatsächlich zeigte sich, dass B-Zellen unter Hypoxie ID2 und NOTCH1-Zielgene heraufregulieren und zumindest einige B-Zell-Marker herabregulieren. Dies wird momentan noch umfassender untersucht. Zur Charakterisierung der Besonderheiten der HL-infiltrierenden CD4+ TH und Treg-Zellen wurden solche Zellen aus HL-Lymphknoten und vergleichend aus Tonsillen mittels Zellsortierung isoliert und mittels Genchipanalyse untersucht. Es zeigen sich überraschend wenige konsistent differentiell ausgeprägte Gene, wobei eine Validierung der beobachteten Unterschiede noch aussteht. Schließlich haben wir zu einem Projekt beigetragen, bei dem erstmalig gezeigt werden konnte, dass die mehrkernigen Reed-Sternberg-Zellen aus den einkernigen Hodgkin-Zellen durch eine unvollständige Zytokinese und Refusion der Hodgkin- Zellen entstehen. Die Genchipdaten der primären HRS-Zellen bieten dazu einen Erklärungsansatz, da wir eine umfassende Herabregulation von Regulatoren der Mitose und Zytokinese beobachtet haben.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2012) Analyzing primary Hodgkin and Reed-Sternberg cells to capture the molecular and cellular pathogenesis of classical Hodgkin lymphoma. Blood, 120, 4609-4620
Tiacci E, Döring C, Brune V, van Noesel CJM, Klapper W, Mechtersheimer G, Falini B, Küppers R, Hansmann M-L
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(2012) Hodgkin lymphoma. J Clin Invest, 122, 3439-3447
Küppers R, Engert A, Hansmann ML
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(2012) New insights in the biology of Hodgkin lymphoma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012, 328-34
Küppers R
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(2013) Hodgkin-Reed-Sternberg cells in classical Hodgkin lymphoma show alterations of genes encoding the NADPH oxidase complex and impaired reactive oxygen species synthesis capacity. PLoS One, 8, e84928
Giefing M, Winoto-Morbach S, Sosna J, Döring C, Klapper W, Küppers R, Böttcher S, Adam D, Siebert R, Schütze S
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(2013) Incomplete cytokinesis and re-fusion of small mononucleated Hodgkin cells lead to giant multinucleated Reed-Sternberg cells. Proc Natl Acad Sci USA, 110, 20729-20734
Rengstl B, Newrzela S, Heinrich T, Weiser C, Thalheimer FB, Schmid F, Warner K, Hartmann S, Schroeder T, Küppers R, Rieger MA, Hansmann M-L
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(2014) A novel immunohistochemical classifier to distinguish Hodgkin lymphoma from ALK- anaplastic large cell lymphoma. Mod Pathol, early online 14. März
Döring C, Hansmann M-L, Agostinelli C, Piccaluga PP, Facchetti F, Pileri S, Küppers R, Newrzela S, Hartmann S
