The Role of Thioredoxin Interacting Protein in Diabetic Cardiomyopathy

• Applicant: Dr. Samuel Lee
• Subject Area: Cardiology, Angiology
• Term: from 2010 to 2012
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 179586440

Zahlreiche Studien belegen, dass Diabetes die myokardiale Funktion unabhängig vom Schweregrad von Gefäßerkrankungen beeinträchtigen kann – ein Prozess, der als ‚diabetische Kardiomyopathie’ bezeichnet wird. Angesichts der weltweiten Epidemie von Diabetes wird die diabetische Kardiomyopathie zu der bereits enormen Last der Herzinsuffizienz beitragen. Die Pathogenese der diabetischen Kardiomyopathie ist unklar, aber potentielle Mechanismen sind erhöhter oxidativer Stress und ein veränderter Substratmetabolismus. Thioredoxin ist Teil eines bedeutenden und ubiquitären antioxidierenden Systems, und das Thioredoxin interagierende Protein (Txnip) kann an Thioredoxin binden und dessen antioxidierende Aktivität hemmen. Txnip ist eines der Gene, welche am stärksten durch Glukose induziert werden. Da myokardiales Txnip durch Diabetes stark induziert wird, ist es ein potentieller Regulator des Redox Status in der diabetischen Kardiomyopathie. Die Txnip Expression wird nicht nur stark durch Glukose reguliert, sondern Txnip selber reguliert den Glukose-Metabolismus unabhängig von Thioredoxin. Es reguliert Signalwege der Glukoseaufnahme im humanen Skelettmuskel, und Txnip Überexpression behindert das Wachstum und begünstigt Apoptose in zahlreichen Zelltypen wie glatten Gefäßmuskelzellen oder Kardiomyozyten. In dem beantragten Projekt soll die Hypothese getestet werden, dass Txnip eine wichtige Rolle in der diabetischen Kardiomyopathie spielt. Hierfür wird eine induzierbare, Herz-spezifische Deletion von Txnip in Diabetesmodellen untersucht werden. Unter Verwendung einer knock-in Mutation von Txnip soll darüber hinaus die Hypothese getestet werden, dass Txnip die post-ischämische Herzfunktion und den Redox Status bei Diabetes durch eine spezifische intermolekulare Disulfidbrücke mit Thioredoxin reguliert. Indem sowohl Redox- als auch nicht-Redox-Mechanismen eines möglichen Mediators untersucht werden, können wir mehr über die Pathophysiologie der diabetischen Kardiomyopathie lernen.

• DFG Programme: Research Fellowships
• International Connection: USA
• Host: Professor Richard Lee