MicroRNA-abhängige Zell-Zell-Kommunikation zwischen kardialen Fibroblasten und Kardiomyozyten bei pathologischer Herzhypertrophie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
MicroRNAs sind wichtige Regulatoren der Genexpression. In unserem DFG Projekt untersuchten wir die Bedeutung von miRNAs in kardiovaskulären Zellen und versuchten neue therapeutische Angriffspunkte zu finden. Zum einen konnten wir das prohypertrophe miRNA Cluster miR-212/132 identifizieren, dessen Hemmung zu einer Verbesserung der kardialen Funktion in murinen Stressmodellen führte. Zum anderen konnten wir einen neuen Zell-Zell Interaktionsmechanismus finden, wie kardiale Fibroblasten mit Herzmuskelzellen kommunizieren. Kardiale Fibroblasten schnüren kleine Zellvesikel ab, die mit microRNAs angereichert sind. Diese miRNAs können in Form von Vesikeln in Kardiomyozyten aufgenommen werden und führen dort zu pathologischer Hypertrophie. Die Hemmung bestimmter miRNAs, wie zB miR-21Star, für zu einer therapeutischen Hemmung pathologischer Hypertrophie. Insgesamt konnten wir mehrere neue Funktionswege von miRNAs bei pathologischer Herzhypertrophie aufzeigen, neue therapeutische Strategien entwickeln und einen neuen Zell-Zell Interaktionsmechanismus zwischen verschiedenen Herzzellen identifizieren.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2011). MicroRNA-24 regulates vascularity after myocardial infarction. Circulation. 124:720-730
. Fiedler J, Jazbutyte V, Kirchmaier B, Gupta SK, Lorenzen JM, Hartmann D, Galuppo P, Kneitz S, Pena JTG, Sohn-Lee C, Loyer X, Soutschek J, Brand T, Tuschl T, Heineke J, Martin U, Schulte-Merker S, Ertl G, Engelhardt S, Bauersachs J, Thum T
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(2012). MicroRNA therapeutics in cardiovascular medicine. EMBO Mol Med. 4(1):3-14
Thum T
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(2012). SERCA2a gene therapy restores microRNA-1 expression in heart failure via an Akt/FoxO3A- dependent pathway. Eur Heart J. 33(9):1067-75
Kumarswamy R, Lyon AR, Volkmann I, Mills AM, Bretthauer J, Pahuja A, Geers- Knörr C, Kraft T, Hajjar RJ, Macleod KT, Harding SE, Thum T
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(2012). The miR-212/132 family regulates both cardiac hypertrophy and cardiomyocyte autophagy. Nature Communications. 3:1078
Ucar A, Gupta SK, Fiedler J, Erikci E, Kardasinski M, Batkai S, Dangwal S, Regalla K, Bang C, Holzmann A, Remke J, Caprio M, Jentzsch C, Engelhardt S, Geisendorf S, Glas C, Hofmann TG, Nessling M, Richter K, Schiffer M, Carrier L, Napp LC, Bauersachs J, Chowdhury K, Thum T
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The miRNA-212/132 family as a therapeutic target, PCT/EP2012/067443, 06.09.2012
Thum, T et al.
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(2013). MicroRNA-Mediated Epigenetic Silencing of Sirtuin1 Contributes to Impaired Angiogenic Responses. Circ Res. 113(8):997-1003
Volkmann I, Kumarswamy R, Pfaff N, Fiedler J, Dangwal S, Holzmann A, Batkai S, Geffers R, Lother A, Hein L, Thum T
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(2014). Cardiac fibroblast-derived microRNA passenger strand-enriched exosomes mediate cardiomyocyte hypertrophy. J Clin Invest. 124(5):2136-46
Bang C, Batkai S, Dangwal S, Gupta SK, Foinquinos A, Holzmann A, Just A, Remke J, Zimmer K, Zeug A, Ponimaskin E, Schmiedl A, Yin X, Mayr M, Halder R, Fischer A, Engelhardt S, Wei Y, Schober A, Fiedler J, Thum T
