Hereditäre Defekte des intrazellulären Nukleinsäure-Metabolismus als Ursache systemischer Autoimmunität
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Typ I-Interferonopathien umfassen eine genetisch heterogene Gruppe von Erkrankungen, die auf Störungen des angeborenen Immunsystems beruhen und durch eine konstitutive Aktivierung von Typ I-IFN charakterisiert sind. Ungeachtet ihrer phänotypischen Heterogenität sind die Typ I-Interferonopathien klinisch durch Autoinflammation und Autoimmunität gekennzeichnet. Ziel dieses Projekts war es, die pathophysiologischen Funktionen der Nuklease TREX1 und der sNTPase SAMDH1, deren Fehlfunktion Ursache des Aicardi-Goutières Syndroms (AGS) und des familiären Chilblain Lupus sind, aufzuklären. Wir zeigten, dass TREX1 als eine perinukleäre tail-anchored DNase gemeinsam mit den ssDNA-bindenden Kernproteinen RPA and Rad51 das zytosolische Kompartiment von nukleären DNA- Metaboliten aus DNA-Reparaturvorgängen freihält und auf diese Weise eine unangemessene Immunantwort auf endogene DNA verhindert. In TREX1-defizienten Zellen akkumuliert ssDNA und gelangt ins Zytosol, wo es eine cGAS-abhängige Typ I-IFN-Antwort induziert. Im Kern hingegen führt die vermehrte Bindung von ssDNA an RPA und Rad51 zu einer Erschöpfung des Pools an freiem RPA and Rad51. Infolgedessen können diese ihrer essentiellen Rolle bei der DNA-Replikation und DNA-Reparatur nicht mehr nachkommen. Dies resultiert in Replikationsstress und Checkpoint-Aktvierung, was DNA-Schäden zur Folge hat. Ferner konnten wir zeigen, dass eine SAMHD1-Defizienz aufgrund von Imbalancen der dNTP-Pools eine Genom-Instabilität verursacht, was einerseits zu DNA-Schäden und zellulärer Seneszenz, anderseits zu einer zellintrinsischen Type I-IFN I-Aktivierung führt. Weiterhin wiesen wir nach, dass SAMDH1 auch eine RNase-Aktivität besitzt, was darauf hindeutet, dass die pathogene Typ I-IFN-Antwort möglicherwies sowohl durch DNA-Metabolite aus der DNA-Reparatur als auch durch endogene RNA- Spezies verursacht wird. Wir identifizierten und charakterisierten eine aktivierende STING-Mutation in einer Familie mit familiärem Chilblain Lupus und konnten zeigen, dass eine Behandlung mit dem JAK-Inhibitor Tofacitinib sowohl eine Suppression der Interferon-Signatur als auch eine klinische Verbesserung bewirkte. Somit stellt die JAK-Inhibition eine vielversprechende therapeutische Option auch für andere Typ I-IFN-vermittelte Erkrankungen dar, was in weiterführenden klinischen Studien zukünftig untersucht werden soll. Zusammenfassend haben unsere Ergebnisse zu einem besseren Verständnis neuartiger zellintrinsischer Pathomechanismen beigetragen, die Autoinflammation und Autoimmunität initiieren und aufrechterhalten und durch Störungen des Metabolismus oder der immunologischen Erkennung von endogenen Nukleinsäuren verursacht werden. Erste therapeutisch vielversprechende Erfolge mit JAK-Inhibitoren bei Patienten mit Chilblain Lupus und AGS haben zudem neue translationale Perspektiven für eine kausal orientierte Therapie eröffnet.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Tüngler V, Silver RM, Walkenhorst H, Günther C, Lee-Kirsch MA
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Tüngler V, Staroske W, Kind B, Dobrick M, Kretschmer S, Schmidt F, Krug C, Lorenz M, Chara O, Schwille P, Lee-Kirsch MA
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s00109-013-0995-3) - Systemic involvement in TREX1-associated familial chilblain lupus. J Am Acad Dermatol 2013;69(4):e179-81
Günther C, Hillebrand M, Brunk J, Lee-Kirsch MA
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Hasan M, Koch J, Rakheja D, Pattnaik AK, Brugarolas J, Dozmorov I, Levine B, Wakeland EK, Lee-Kirsch MA, Yan N
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/ni.2475) - Altered spatio-temporal dynamics of RNase H2 complex assembly at replication and repair sites in Aicardi-Goutières syndrome. Hum Mol Genet 2014;23(22):5950-60
Kind B, Muster B, Staroske W, Herce HD, Sachse R, Rapp A, Schmidt F, Koss S, Cardoso MC, Lee-Kirsch MA
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Peschke K, Friebe F, Zimmermann N, Wahlicht T, Schumann T, Achleitner M, Berndt N, Luksch H, Behrendt R, Lee-Kirsch MA, Roers A, Günther C
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/jid.2013.496 https://doi.org/10.1038/jid.2014.136) - Epilepsy in Aicardi- Goutières syndrome. Eur J Paediatr Neurol 2014;18(1):30-7
Ramantani G, Maillard LG, Bast T, Husain RA, Niggemann P, Kohlhase J, Hertzberg C, Ungerath K, Innes MA, Walkenhorst H, Bevot A, von Stülpnagel C, Thomas K, Niemann F, Ergun MA, Tacke U, Häusler M, Ikonomidou C, Korinthenberg R, Lee-Kirsch MA
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Günther C, Kind B, Reijns MA, Berndt N, Martinez-Bueno M, Wolf C, Tüngler V, …, Lee-Kirsch MA
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Günther C, Berndt N, Wolf C, Lee-Kirsch MA
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Kretschmer S, Wolf C, König N, Staroske W, Guck J, Häusler M, Luksch H, Nguyen LA, Kim B, Alexopoulou D, Dahl A, Rapp A, Cardoso MC, Shevchenko A, Lee-Kirsch MA
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Tüngler V, König N, Günther C, Engel K, Fiehn C, Smitka M, von der Hagen M, Berner R, Lee- Kirsch MA
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Wolf C, Rapp A, Berndt N, Staroske W, Schuster M, Dobrick-Mattheuer M, Kretschmer S, König N, Kurth T, Wieczorek D, Kast K, Cardoso MC, Günther C, Lee-Kirsch MA
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König N, Fiehn C, Wolf C, Schuster M, Cura Costa E, Tüngler V, Alvarez HA, Chara O, Engel K, Goldbach-Mansky R, Günther C, Lee-Kirsch MA
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Achleitner M, Kleefisch M, Hennig A, Peschke K, Polikarpova A, Oertel R, Gabriel B, Schulze L, Lindeman D, Gerbaulet A, Fiebig U, Lee-Kirsch MA, Roers A, Behrendt R
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Kind B, Wolf C, Engel K, Rapp A, Cristina Cardoso M, Lee-Kirsch MA
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Günther C, Lee-Kirsch MA, Eckhard J, Matanovic A, Kerscher T, Rüschendorf F, Klein B, Berndt N, Zimmermann N, Flachmeier C, Thuß T, Lucas N, Marenholz I, Esparza-Gordillo J, Hübner N, Traupe H, Delaporte E, Lee YA
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.jid.2018.01.015) - Variable clinical phenotype in two siblings with Aicardi-Goutières syndrome type 6 and a novel mutation in the ADAR gene. Eur J Paediatr Neurol 2018;22(1):186-189
Schmelzer L, Smitka M, Wolf C, Lucas N, Tüngler V, Hahn G, Tzschach A, Di Donato N, Lee- Kirsch MA, von der Hagen M
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.ejpn.2017.11.003) - Assessment of clinical response to Janus kinase inhibition in patients with familial chilblain lupus and TREX1 mutation. JAMA Dermatol 2019; Jan 23
Zimmermann N, Wolf C, Schwenke R, Lüth A, Schmidt F, Engel K, Lee-Kirsch MA, Günther C
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