Hereditäre Defekte des intrazellulären Nukleinsäure-Metabolismus als Ursache systemischer Autoimmunität

• Antragstellerinnen: Professorin Dr. Min Ae Lee-Kirsch; Dr. Victoria Tüngler
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 160548243

• Erstellungsjahr: 2019

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Die Typ I-Interferonopathien umfassen eine genetisch heterogene Gruppe von Erkrankungen, die auf Störungen des angeborenen Immunsystems beruhen und durch eine konstitutive Aktivierung von Typ I-IFN charakterisiert sind. Ungeachtet ihrer phänotypischen Heterogenität sind die Typ I-Interferonopathien klinisch durch Autoinflammation und Autoimmunität gekennzeichnet. Ziel dieses Projekts war es, die pathophysiologischen Funktionen der Nuklease TREX1 und der sNTPase SAMDH1, deren Fehlfunktion Ursache des Aicardi-Goutières Syndroms (AGS) und des familiären Chilblain Lupus sind, aufzuklären. Wir zeigten, dass TREX1 als eine perinukleäre tail-anchored DNase gemeinsam mit den ssDNA-bindenden Kernproteinen RPA and Rad51 das zytosolische Kompartiment von nukleären DNA- Metaboliten aus DNA-Reparaturvorgängen freihält und auf diese Weise eine unangemessene Immunantwort auf endogene DNA verhindert. In TREX1-defizienten Zellen akkumuliert ssDNA und gelangt ins Zytosol, wo es eine cGAS-abhängige Typ I-IFN-Antwort induziert. Im Kern hingegen führt die vermehrte Bindung von ssDNA an RPA und Rad51 zu einer Erschöpfung des Pools an freiem RPA and Rad51. Infolgedessen können diese ihrer essentiellen Rolle bei der DNA-Replikation und DNA-Reparatur nicht mehr nachkommen. Dies resultiert in Replikationsstress und Checkpoint-Aktvierung, was DNA-Schäden zur Folge hat. Ferner konnten wir zeigen, dass eine SAMHD1-Defizienz aufgrund von Imbalancen der dNTP-Pools eine Genom-Instabilität verursacht, was einerseits zu DNA-Schäden und zellulärer Seneszenz, anderseits zu einer zellintrinsischen Type I-IFN I-Aktivierung führt. Weiterhin wiesen wir nach, dass SAMDH1 auch eine RNase-Aktivität besitzt, was darauf hindeutet, dass die pathogene Typ I-IFN-Antwort möglicherwies sowohl durch DNA-Metabolite aus der DNA-Reparatur als auch durch endogene RNA- Spezies verursacht wird. Wir identifizierten und charakterisierten eine aktivierende STING-Mutation in einer Familie mit familiärem Chilblain Lupus und konnten zeigen, dass eine Behandlung mit dem JAK-Inhibitor Tofacitinib sowohl eine Suppression der Interferon-Signatur als auch eine klinische Verbesserung bewirkte. Somit stellt die JAK-Inhibition eine vielversprechende therapeutische Option auch für andere Typ I-IFN-vermittelte Erkrankungen dar, was in weiterführenden klinischen Studien zukünftig untersucht werden soll. Zusammenfassend haben unsere Ergebnisse zu einem besseren Verständnis neuartiger zellintrinsischer Pathomechanismen beigetragen, die Autoinflammation und Autoimmunität initiieren und aufrechterhalten und durch Störungen des Metabolismus oder der immunologischen Erkennung von endogenen Nukleinsäuren verursacht werden. Erste therapeutisch vielversprechende Erfolge mit JAK-Inhibitoren bei Patienten mit Chilblain Lupus und AGS haben zudem neue translationale Perspektiven für eine kausal orientierte Therapie eröffnet.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Inherited or de novo mutation affecting aspartate 18 of TREX1 results in either familial chilblain lupus or Aicardi-Goutières syndrome. Br J Dermatol 2012;167(1):212-4
  Tüngler V, Silver RM, Walkenhorst H, Günther C, Lee-Kirsch MA
  
• Single-stranded nucleic acids promote SAMHD1 complex formation. J Mol Med (Berl) 2013;91(6):759-70
  Tüngler V, Staroske W, Kind B, Dobrick M, Kretschmer S, Schmidt F, Krug C, Lorenz M, Chara O, Schwille P, Lee-Kirsch MA
  
• Systemic involvement in TREX1-associated familial chilblain lupus. J Am Acad Dermatol 2013;69(4):e179-81
  Günther C, Hillebrand M, Brunk J, Lee-Kirsch MA
  
• Trex1 regulates lysosomal biogenesis and interferon-independent activation of antiviral genes. Nat Immunol 2013;14(1):61-71
  Hasan M, Koch J, Rakheja D, Pattnaik AK, Brugarolas J, Dozmorov I, Levine B, Wakeland EK, Lee-Kirsch MA, Yan N
  
• Altered spatio-temporal dynamics of RNase H2 complex assembly at replication and repair sites in Aicardi-Goutières syndrome. Hum Mol Genet 2014;23(22):5950-60
  Kind B, Muster B, Staroske W, Herce HD, Sachse R, Rapp A, Schmidt F, Koss S, Cardoso MC, Lee-Kirsch MA
  
• Deregulated type I IFN response in TREX1-associated familial chilblain lupus. J Invest Dermatol 2014;134(5):1456-1459. Erratum in: J Invest Dermatol 2014;134(9):2475
  Peschke K, Friebe F, Zimmermann N, Wahlicht T, Schumann T, Achleitner M, Berndt N, Luksch H, Behrendt R, Lee-Kirsch MA, Roers A, Günther C
  
• Epilepsy in Aicardi- Goutières syndrome. Eur J Paediatr Neurol 2014;18(1):30-7
  Ramantani G, Maillard LG, Bast T, Husain RA, Niggemann P, Kohlhase J, Hertzberg C, Ungerath K, Innes MA, Walkenhorst H, Bevot A, von Stülpnagel C, Thomas K, Niemann F, Ergun MA, Tacke U, Häusler M, Ikonomidou C, Korinthenberg R, Lee-Kirsch MA
  
• Defective removal of ribonucleotides from DNA promotes systemic autoimmunity. J Clin Invest 2015;125(1):413-24
  Günther C, Kind B, Reijns MA, Berndt N, Martinez-Bueno M, Wolf C, Tüngler V, …, Lee-Kirsch MA
  
• Familial chilblain lupus due to a novel mutation in the exonuclease III domain of 3' repair exonuclease 1 (TREX1). JAMA Dermatol 2015;151(4):426-31
  Günther C, Berndt N, Wolf C, Lee-Kirsch MA
  
• SAMHD1 prevents autoimmunity by maintaining genome stability. Ann Rheum Dis 2015;74(3):e17
  Kretschmer S, Wolf C, König N, Staroske W, Guck J, Häusler M, Luksch H, Nguyen LA, Kim B, Alexopoulou D, Dahl A, Rapp A, Cardoso MC, Shevchenko A, Lee-Kirsch MA
  
• Response to: 'JAK inhibition in STING-associated interferonopathy' by Crow et al. Ann Rheum Dis 2016;75(12):e76
  Tüngler V, König N, Günther C, Engel K, Fiehn C, Smitka M, von der Hagen M, Berner R, Lee- Kirsch MA
  
• RPA and Rad51 constitute a cell intrinsic mechanism to protect the cytosol from self DNA. Nat Commun 2016;7:11752
  Wolf C, Rapp A, Berndt N, Staroske W, Schuster M, Dobrick-Mattheuer M, Kretschmer S, König N, Kurth T, Wieczorek D, Kast K, Cardoso MC, Günther C, Lee-Kirsch MA
  
• Familial chilblain lupus due to a gain-offunction mutation in STING. Ann Rheum Dis 2017;76(2):468-472
  König N, Fiehn C, Wolf C, Schuster M, Cura Costa E, Tüngler V, Alvarez HA, Chara O, Engel K, Goldbach-Mansky R, Günther C, Lee-Kirsch MA
  
• Lack of Trex1 causes systemic autoimmunity despite the presence of antiretroviral drugs. J Immunol 2017;199(7):2261-2269
  Achleitner M, Kleefisch M, Hennig A, Peschke K, Polikarpova A, Oertel R, Gabriel B, Schulze L, Lindeman D, Gerbaulet A, Fiebig U, Lee-Kirsch MA, Roers A, Behrendt R
  
• Single cell gel electrophoresis for the detection of genomic ribonucleotides. Methods Mol Biol 2018;1672:311-318
  Kind B, Wolf C, Engel K, Rapp A, Cristina Cardoso M, Lee-Kirsch MA
  
• SMARCAD1 Haploinsufficiency underlies Huriez syndrome and associated skin cancer susceptibility. J Invest Dermatol 2018;138(6):1428-1431
  Günther C, Lee-Kirsch MA, Eckhard J, Matanovic A, Kerscher T, Rüschendorf F, Klein B, Berndt N, Zimmermann N, Flachmeier C, Thuß T, Lucas N, Marenholz I, Esparza-Gordillo J, Hübner N, Traupe H, Delaporte E, Lee YA
  
• Variable clinical phenotype in two siblings with Aicardi-Goutières syndrome type 6 and a novel mutation in the ADAR gene. Eur J Paediatr Neurol 2018;22(1):186-189
  Schmelzer L, Smitka M, Wolf C, Lucas N, Tüngler V, Hahn G, Tzschach A, Di Donato N, Lee- Kirsch MA, von der Hagen M
  
• Assessment of clinical response to Janus kinase inhibition in patients with familial chilblain lupus and TREX1 mutation. JAMA Dermatol 2019; Jan 23
  Zimmermann N, Wolf C, Schwenke R, Lüth A, Schmidt F, Engel K, Lee-Kirsch MA, Günther C