Biological functions of cardiac connexins in mice
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im Mausherzen sind 5 verschiedene Connexine an unterschiedlichen Positionen des Reizleitungsweges von der Schrittmacherregion im Vorhof bis zum ventrikulären Arbeitsmyocard ausgeprägt. Im bearbeiteten Projekt haben wir gezeigt, dass das im atroiventrikulären Myocard exprimierte Connexin45 in der adulten Maus zur optimalen Reizweiterleitung notwending ist, nicht aber für das Überleben der Mäuse. Außerdem bildet das Cx45 Protein einen Komplex mit dem Connexin 30.2 Protein, der die Funktion von Cx45 im Herzen verstärkt. Die aus einem Patienten mit Vorhofflimmern stammende Connexin40A96S Mutation führt auch in der Maus (wie im Patienten) zum Bluthochdruck, verursacht vermutlich durch seine Ausprägung in der Niere. Nach Induktion der Cx40A96S Mutation im Mausherzen wurden verringerte atriale Leitfähigkeit und stark verlängerte Episoden von Vorhofflimmern gefunden, die aber nicht wie im Patienten spontan auftraten. Die Cx40A96S Mäuse stellen daher ein brauchbares Mausmodell für erbliches atriales Vorhofflimmern im Menschen dar. Die inzierte Deletion der letzten 5 C-terminalen Aminosäurereste (PDZ 2 Motiv) des Connexin 43 Proteins in einer transgenen Maus (Cx43D378stop) führt nach schweren Arrhythmien zum Tod. Überraschenderweise sind die mutierten Cx43 Gap Junction Kanäle in diesen Mäusen uneingeschränkt funktionsfähig. Allerdings sind das Na-Kanalbildende Protein Nav1.5 und die Stromdichte der Na und K Kanäle in den Glanzstreifen der mutierten Herzen stark erniedrigt. Wir postulieren daher die Existenz eine Multiprotein Komplexes in den kardialen Glanzstreifen, dem u.a. die Cx43 und Nav1,5 Proteine angehören und der das Auftreten letaler Arrythmien verhindert. Die Expression der aus einem am plötzlichen Kindstod verstorbenen Baby stammende Cx43E42K Mutation führt (heterozygot) in der Maus zum Tod am Tag der Geburt. Dabei ist das Cx43E42K Protein normal in der Plasmamembran aller Cardimyocyten im Herzen exprimiert, so dass der Tod vermutlich ausschießlich durch die defekten Cx43 E42K Gap Junction Kanäle und nicht durch eine mosaikartige Expression des Cx43E42K Proteins verursacht wird.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Lübkemeier I, Andrié R, Lickfett L, Bosen F, Stöckigt F, Dobrowolski R, Draffehn AM, Fregeac J, Schultze JL, Bukauskas FF, Schrickel JW, Willecke K
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Lübkemeier I, Bosen F, Kim J-S, Sasse P, Malan D, Fleischmann BK, Willecke K
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Bosen F, Celli A, Crumrine D, Vom Dorp K, Ebel P, Jastrow H, Dörmann P, Winterhager E, Mauro T, Willecke K
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.febslet.2015.05.047)
