Die Rolle der Th17 Immunantwort bei der Glomerulonephritis
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die zelluläre Immunantwort hat eine fundamentale Bedeutung für die Entstehung und den Verlauf von Glomerulonephritiden. CD4+ T-Helferzellen (Th) konnten als zentrale Mediatoren für Initiation und Progression von proliferativen GN Formen identifiziert werden. Insbesondere konnte in den Arbeiten des Antragstellers der vergangenen Jahre eine bedeutende pathogene Rolle für die Th17 Antwort gezeigt werden. Die aktuellen Studien beschäftigten sich daher schwerpunktmäßig mit der besseren Charakterisierung dieser hoch nephritogenen T Zell Population. Als ein fundamentales neues Konzept konnte gezeigt werden, dass Th17 Zellen über eine Transdifferenzierung in follikuläre Helferzellen eine Schlüsselrolle für die Produktion von antigenspezifischem IgA einnehmen. Ein weitere wichtiger und ungeklärter Aspekt der Th17 Antwort sind die Mechanismen der Gegenregulation. Diesbezüglich zeigten unsere Studien, dass die IL-10 Produktion aus kürzlich beschriebenen regulatorischen B Zellen keine signifikante Rolle in der Herunter-Regulation von Th17 Zellen zu spielen scheint. Im Gegensatz dazu scheinen regulatorischen T Zellen wichtige anti-inflammatorische Mediatoren von Glomerulonephritiden darzustellen. Interessanterweise deuten die Daten des Antragstellers auf die Existenz verschiedener Treg Subtypen hin. Es scheint spezifische, auf die Gegenregulation der Th17 Antwort spezialisierte regulatorische T Zellen zu geben. Dieser Th17 optimierte Treg17 Phänotyp wird sowohl in der Maus als auch im Menschen durch den Transkriptionsfaktor Stat3 induziert. Ein wichtiges Merkmal von Treg17 Zellen scheint die Expression des Chemokinrezeptors CCR6 zu sein. Dieser Chemokinrezeptor wird ebenfalls von Th17 Zellen exprimiert und ist für deren Infiltration in die Niere im Rahmen von Glomerulonephritiden verantwortlich. Die Expression von CCR6 auf Treg17 Zellen ermöglicht daher die zielgerichtete Wanderung von Treg17 spezifisch in Areale der Th17 Inflammation, sodass hier eine optimale Gegenregulation erfolgen kann. Diese Daten unterstützen somit ein generelles Konzept von linienspezifischen Tregs. Es kann somit vermutet werden, dass in Analogie zur Th17/Treg17 Achse den Th1 und Th2 Antworten Treg1 bzw Treg2 Zellen gegenüberstehen. Aktuelle DFG geförderte Arbeiten des Antragstellers beschäftigen sich mit dieser Fragestellung.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Plasticity of Th17 cells in Peyer's patches is responsible for the induction of T cell-dependent IgA responses. Nat Immunol, 14:372-379, 2013
Hirota K, Turner JE, Villa M, Duarte JH, Demengeot J, Steinmetz OM, Stockinger B
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B-cell-derived IL-10 does not vitally contribute to the clinical course of glomerulonephritis. Eur J Immunol, 44: 683-693, 2014
Kluger MA, Ostmann A, Luig M, Meyer MC, Goerke B, Paust HJ, Meyer-Schwesinger C, Stahl RA, Panzer U, Tiegs G, Steinmetz OM
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Stat3 Programs Th17-Specific Regulatory T Cells to Control GN. J Am Soc Nephrol, 25:1291-1302, 2014
Kluger MA, Luig M, Wegscheid C, Goerke B, Paust HJ, Brix S, Yan I, Mittrücker HW, Hagl B, Renner ED, Tiegs G, Wiech T, Stahl RAK, Panzer U, Steinmetz OM
