Advanced glycated endproducts (AGEs) als mögliche Mediatoren und Indikatoren der Gewebsalterung

• Antragsteller: Professor Dr. Andreas Simm
• Fachliche Zuordnung: Herz- und Gefäßchirurgie
• Förderung: Förderung von 2005 bis 2008
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 18245444

• Erstellungsjahr: 2009

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Im abgeschlossenen Projekt wurden die Auswirkungen von Advanced Glycation End Products (AGEs) auf den Alterungsprozess untersucht. Diese AGEs entstehen endogen im Körper als Produkt von Aldehyden und Aminogruppen aus Folgeprozessen der Maillardreaktion und exogen bei der thermischen Prozessierung von Nahrungsmitteln. Im Projekt sollte der Einfluss endo und exogener AGEs auf kardiale Zellen untersucht werden. Hierfür wurden zum Einen AGEs in Probanden und Tierproben bestimmt. Zum Anderen wurden Nahrungsmittel AGEs in Fütterungsversuchen an C57/BL6 und C57/BL6/RAGE-KO Mäusen eingesetzt und die AGE Bildung durch Diät-induziertes Übergewicht (metabolisches Syndrom) in diesen Mäusestämmen erhöht. In humanen Trabekeln wurden Versuche ex vivo zur schnellen, künstlichen AGE- Modifikation („Alterung") mit Oxoaldehyden durchgeführt und überraschenderweise gefunden, dass dies zu einer Zunahme der Resistenz gegenüber Ischämie/Perfusionsschäden führt. Dies ist begleitet durch Veränderungen in den Kinasephosphorylierungsmustern. Zumindest teilweise scheint eine Inaktivierung von Caspasen durch Oxoaldehyde hierfür verantwortlich zu sein. In vitro wurden AGE-haltige Nahrungsmittelextrakten in kardialen Zellen getestet. Dabei hatte der Brotkrustenextrakt im Gegensatz zum Kaffeeextrakt einen günstigen Einfluss auf die antioxidative Verteidigung sowohl in kardialen Maus-Fibroblasten als auch in adulten Ratten Kardiomyocten. Beide Zelltypen konnten durch Inkubation mit Brotkrustenextrakt gegen folgenden oxidativen Stress präkonditioniert werden. In jungen Nacktmäusen konnte ebenfalls eine Aktivierung der antioxidativen Abwehr durch Brotkrusten-haltiges Futter nachgewiesen werden. Ob dies eine physiologische Relevanz für die Widerstandsfähigkeit gegenüber kardiovaskulären Ereignissen hat, muss noch geklärt werden. Durch Verwendung von kardialen RAGE-KO Fibroblasten konnte gezeigt werden, dass die Brotkrusteneffekte zumindest teilweise über den Rezeptor RAGE (Rezeptor für AGEs) vermittelt werden. In einem Hefeinteraktionsscreening wurde unter anderem das Interferon-induzierte Transmembranprotein 1 (IFITMl) als putativer intrazellulärer Interaktionspartner von RAGE identifiziert. Der Zusammenhang von funktioneller Atmungskette und AGE-Akkumulation wurde in rhoO-Zellen ohne funktionelles mitochondriales Genom untersucht. Entgegen unserer Erwartung hatte die Abwesenheit einer funktionellen Atmungskette keinen signifikanten Einfluss auf die zelluläre AGE-Akkumulation.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Exp Gerontol. 41 (2006) 540-8. "Depression of progenitor cell function by advanced glycation endproducts (AGEs): Potential relevance for impaired angiogenesis in advanced age and diabetes"
  Scheubel RJ, Kahrstedt S, Weber H, Holtz J, Friedrich I, Borgermann J, Silber RE, Simm A
  
• Exp Gerontol 42 (2007) 668-75. Advanced glycation endproducts: a biomarker for age as an outcome predictor after cardiac surgery?
  Simm A, Wagner J, Gursinsky T, Nass N, Friedrich I, Schinzel R, Czeslik E, Silber R-E, Scheubel RJ
  
• Mol Nutr Food Res. 51 (2007) 479-87. Lung level of HMBG1 is elevated in response to advanced glycation end product-enriched food in vivo
  Bartling B, Fuchs C, Somoza V, Niemann B, Silber RE, Simm A
  
• Mol Nutr Food Res. 51 (2007) 488-95. "Maillard reaction products enriched food extract reduce the expression of myofibroblast phenotype markers"
  Ruhs S, Nass N, Somoza V, Fries U, Schinzel R, Silber RE, Simm A
  
• Z Gerontol Geriatr. 40 (2007) 349-356. Advanced glycation end products, diabetes and ageing
  Nass N, Bartling B, Navarrete Santos A, Scheubel RJ, Börgermann J, Silber RE, Simm A
  
• Z Gerontol Geriatr. 40 (2007) 357-361. Dicarbonyl-mediated protein modifications affect matrix metalloproteinase (MMP) activity
  Bartling B, Desole M, Silber R-E, Simm A
  
• Biol Chem. 389 (2008) 257-65. Potential biomarkers of ageing
  Simm A, Nass N, Bartling B, Hoffmann B, Silber RE, Santos AN
  
• Exp Gerontol. 43 (2008) 1033-1038. Evidences for age related modulation of hematopoietic progenitor cell proliferation
  Navarrete Santos AN, Kahrstedt S, Nass N, Czeslick E, Scheubel RJ, Silber RE, Simm A
  
• Exp Gerontol. 43 (2008) 638-44. DCFH2 - Interactions with Hydroxyl Radicals and other Oxidants - Influence of organic solvents
  Brömme HJ, Zühlke L, Silber RE, Simm A
  
• Exp Gerontol. 43 (2008) 691-9. Age dependency of the cariporide-mediated cardio-protection after simulated ischemia in isolated human atrial heart muscles
  Simm A, Friedrich I, Scheubel RJ, Gursinsky T, Silber RE, Bartling B
  
• FASEB J. 23 (2008) 1510-20. Age-associated changes of extracellular matrix collagen impair lung cancer cell migration
  Bartling B, Desole M, Rohrbach S, Silber RE, Simm A
  
• Intemational Proceedings-SFRR European meeting, 2008, 31-38 (ISBN 978-88-7587- 438-4). Protein Glycation - a Biomarker of Ageing or More?
  Simm A, Bartling B, Navarrete-Santos A, Friedrich I, Scheubel RJ, Hofmann B, Bushnaq H, Herrmann M, Silber RE, Nass N