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Die Rolle des AT2-Rezeptors bei der Entstehung und Progression von chronischen Nierenerkrankungen

Fachliche Zuordnung Nephrologie
Förderung Förderung von 2010 bis 2020
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 182597654
 
Erstellungsjahr 2015

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Ziel des Projekts war es, die Rolle des Renin Angiotensin Aldosteron-Systems (RAAS) bei Nierenerkrankungen unter besonderer Berücksichtigung des AT2-Rezeptors besser zu verstehen. Dafür wurde auch die Rolle von Renin, des AT1-Rezeptors, des (Pro)renin-Rezeptors, von Angiotensin II und Aldosteron bei Nierenerkrankungen untersucht. Darüber hinaus war es das Ziel, durch in vitro-Untersuchungen eine potentiell entzündungshemmende Rolle des AT2-Rezeptors in vaskulären Endothelzellen zu charakterisieren. In vitro konnten wir nachweisen, dass AT2-Rezeptor-Überexpression in humanen Endothelzellen (EA.hy926-Zelllinie) ligandenunabhängig mit einer Reduktion derTNFα-vermittelten Monozytenadhäsion (THP-1-Zelllinie) sowie einer Abnahme der endothelialen VCAM1- sowie ICAM1-Expression einherging. Hemmung der zellulären microRNA-Biogenese durch Knockdown des Enzyms DICER sowie die Antagonisierung der microRNA hsa-miR-126 durch spezifische Antagomire führten zu einer Reduktion der AT2-Rezeptor-vermittelten Hemmeffekte. Diese Befunde weisen somit auf einen überexpressionsassoziierten, microRNA-abhängigen, antientzündlichen Effekt des Rezeptors im vaskulären Endothel unter in vitro-Bedingungen hin. Um den Einfluss des endothelialen AT2-Rezeptors in vivo analysieren zu können, wurde eine Maus generiert, die den AT2-Rezeptor im vaskulären Endothel überexprimiert und es wurde zusätzlich durch Rückkreuzung ein endothelialer „Rescue" des AT2-Rezeptors auf dem AT2-Rezeptor-Knockout-Hintergrund generiert. Im renalen Ablationsmodell zeigten allerdings weder die endotheliale Überexpression des AT2-Rezeptors noch der endotheliale „Rescue" auf dem AT2-Rezeptor-Knockout-Hintergrund nephroprotektive Effekte. Diese Befunde deuten somit darauf hin, dass der endotheliale AT2-Rezeptor in vivo keine wesentliche Bedeutung für die Pathogenese der chronischen Niereninsuffizienz nach renaler Ablation hat. Ergänzend wurde zudem der Einfluss des AT2-Rezeptor-Agonisten Compound 21 auf den Krankheitsverlauf im UUO-Modell untersucht. Auch hier zeigte sich kein eindeutiger nephroprotektiver Effekt. Die Versuche in Lupusmäusen sind bisher noch nicht abgeschlossen. Weiterhin wurde die Rolle des Renins und des AT1-Rezeptors unter Verwendung des Renin-Inhibitors Aliskiren und des AT1-Rezeptor-Antagonisten Losartan im renalen Ablationsmodell untersucht. Es zeigte sich, dass beide RAAS-Blocker vergleichbar nephroprotektiv sind, wobei Aliskiren Renin- und (Pro)renin-Rezeptor-unabhängig in der Niere akkumuliert, so dass der antiproteinurische Effekt nach Beenden der Aliskirentherapie länger anhält als nach Beenden der Losartantherapie. In einem transgenen Mausmodell mit globaler Überexpression des (Pro)renin-Rezeptors konnten wir zudem nachweisen, dass die Überexpression des Rezeptors in vivo weder mit Hypertonie noch mit kardialer oder renaler Fibrose assoziiert ist. Letztlich konnten wir zeigen, dass IL-17- und lL-23p19-Defizienz mit einem stärkeren Nierenschaden im Mausmodell des Angiotensin ll-vermittelten Bluthochdrucks assoziiert war.

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