Immunregulation der Kolitis-assoziierten und spontanen Tumorgenese
Gastroenterologie
Immunologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Kolorektale Karzinome (CRC) sind die dritthäufigste Tumorerkrankung und einer der führenden Tumor-Entitäten für krebsbedingte Todesfälle weltweit. Die Ätiologie von kolorektalen Karzinomen hängt von vielen Faktoren ab und ist mit prädisponierenden Mutationen, der Ernährung und Lebensstil sowie chronischen Entzündungen und dem Darmmikrobiom assoziiert. Entzündungen sind kritische Einflussfaktoren in der Entwicklung von Kolitis-assoziierten und spontanen kolorektalen Karzinomen. Entzündungen beeinflussen dabei alle Stadien der kolorektalen Karzinogenese einschließlich Initiation, Progression und Metastasierung. Aktuelle Studien haben das Darmmikrobiom als wichtiger Treiber der intestinalen Inflammation beschrieben. So konnte auch gezeigt werden, dass das Darmmikrobiom auch eng verbunden ist mit der Pathogenese des kolorektalen Karzinoms. Das Kolon beinhaltet mehr als 36.000 bakterielle Entitäten und mehr als 100 Trillionen aerobe und anaerobe Bakterien. In der intestinalen Homöostase ist der Darm in einem regen wechselseitigen Austausch mit dem Mikrobiom, um das intestinale Gleichgewicht aufrechtzuerhalten. Es wurde bereits Streptococcus bovis/gallolyticus, enterotoxische Bacteroides fragilis (ETBF) und Escherichia coli als Risikofaktoren für CRC beschrieben. Jedoch sind die genauen Mechanismen dafür nur wenig verstanden. Störung der intestinalen Barriere durch Verlust der epithelialen Barriereintegrität führt zur Aktivierung von Immunantworten durch mikrobielle Sensoren, den Pathogen Recognition Rezeptoren (PRRs). Das Erkennen von Bakterien durch PRRs aktiviert Signalwege, die in inflammatorischen Prozessen beteiligt sind. Diese Signalwege führen zur Sekretion von proinflammatorischen Zytokinen wie IL-1β, IL-6, IL-11 und TNF und zur Aktivierung von NF-κB und STAT3 in intestinalen Epithelzellen. NF-κB und STAT3 sind in kolorektalen Karzinomen häufig konstitutiv aktiviert, was zur Induktion von Genen für Zellproliferation und Zellüberleben führt. Es gibt bereits Studien, die die Wertigkeit von PRRs während der kolorektalen Karzinogenese beschreiben besonders Toll like Rezeptoren und NOD like Rezeptoren und ihre Downstream Moleküle MyD88 und RIP2. Daher ist es essentiell, dass das PRR Signaling und die Downstream Signalwege streng kontrolliert werden. Negative Regulatoren der PRR Signalwege sind A20, IRAK-M, SIGIRR, Tollip, SOCS1 und PPARγ. IRAK-M ist ein Mitglied der IL-1 Rezeptor assoziierten Kinasen (IRAK) Familie. Im Kontrast zu anderen Familienmitgliedern der IRAK Familie fehlt IRAK-M die Kinase Aktivität. IRAK-M blockiert die Bildung des IRAK-1/TRAF6 Komplexes, was verhindert, dass IRAK1/IRAK4 vom TLR Rezeptor dissoziieren kann. Dadurch wird auch das weitere Downstream Signaling über NF-kB und p38 MAPK verhindert. In diesem Projekt haben wir den Kompartiment-spezifischen Einfluss von IRAK-M auf die kolorektale Karzinogenese untersucht. Wir konnten zeigen, dass IRAK-M in Tumorzellen durch die kombinierte Aktivierung des TLR2/4 und Wnt Signalwegs induziert wird. Tumorzell-intrinsisches IRAK-M ist verantwortlich für die Regulation der mikrobiellen Kolonisation von primären kolorektalen Karzinomen und für die STAT3 Proteinstabilisierung in Tumorzellen, was insgesamt zur Tumorzellproliferation führt. Ferner ist die IRAK-M Expression in Tumorzellen von humanen kolorektalen Karzinomen mit einer schlechten Prognose assoziiert. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass IRAK-M ein potentielles therapeutisches Target zur Behandlung von kolorektalen Karzinomen sein könnte.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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IRAK-M Expression in Tumor Cells Supports Colorectal Cancer Progression through Reduction of Antimicrobial Defense and Stabilization of STAT3. Cancer Cell, 29(5), 684-696.
Kesselring, Rebecca; Glaesner, Joachim; Hiergeist, Andreas; Naschberger, Elisabeth; Neumann, Helmut; Brunner, Stefan M.; Wege, Anja K.; Seebauer, Caroline; Köhl, Gudrun; Merkl, Susanne; Croner, Roland S.; Hackl, Christina; Stürzl, Michael; Neurath, Markus F.; Gessner, André; Schlitt, Hans-Juergen; Geissler, Edward K. & Fichtner-Feigl, Stefan
