Entwicklung bioreversibel geschützter Nucleosiddi- und Nucleosidtriphosphate als potentielle Prodrugs in der antiviralen Therapie

• Applicant: Professor Dr. Chris Meier
• Subject Area: Organic Molecular Chemistry - Synthesis and Characterisation
• Term: from 2010 to 2015
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 183054413

• Final Report Year: 2017

Final Report Abstract

Es konnte gezeigt werden, dass es gelungen ist, erstmals lipophile Prodrugs für Nucleosiddiphosphate und auch Nucleosidtriphosphate zu entwickeln. Obwohl diese Verbindungen noch negative Ladungen am α-Phosphat (bei die DiPPro- Verbindungen) bzw. α- und β-Phosphat (bei den TriPPPro-Verbindungen) ausweisen, ist es durch die Gruppen am terminalen Phosphat gelungen, diese Polarität zu übersteuern, so dass ein Membrantransport möglich ist. Das Potential eines solchen Prodrug Systems ist enorm: es konnte gezeigt werden, dass bislang inaktive Nucleoside durch diese Prodrug-Formen in antiviral aktive Verbindungen überführt werden konnten. Ausweiten kann man dieses System zudem in den Bereich der antitumor-aktiven Nucleoside. Arbeiten in diesem Bereich beginnen wir gerade in Zusammenarbeit mit Kollegen des Universitätsklinikum Hamburg- Eppendorf. Weiter sei erwähnt, dass ein funktionierendes Prodrug System auch im Bereich der Chemischen Biologie große Anwendung haben wird, da nunmehr hochpolare Verbindungen in Zellen geschleust und dort freigesetzt werden können. Dies war bislang nur durch mühsame Mikroinjektionen in Zellen durchzuführen. Dies hat auch einer der Gutachter unserer Angewandten-Publikation aus 2016 anerkennend festgestellt.

Publications

• Development of lipophilic Prodrugs of Nucleoside Mono- and -diphosphate as potential antiviral Agents, 20th International Roundtable on Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids, 05.-09. August 2012, Montreal, Canada
  C. Meier
  
• The DiPPro Approach: New Insights in Diphosphate Prodrugs, 21th International Roundtable on Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids, 24.-28. August 2014, Poznan, Polen
  Lina Weinschenk, Dominique Schols, Jan Balzarini, Chris Meier
  
• The DiPPro-Approach: Synthesis, Hydrolysis, and Antiviral Activity of Lipophilic d4T Diphosphate Prodrugs. ChemMedChem 9, 762-775 (2014)
  T. Schulz, J. Balzarini, C. Meier
  
• Bis(benzoyloxybenzyl)-DiPPro Nucleoside Diphosphates of Anti-HIV Active Nucleoside Analogues. ChemMedChem 10, 891-900 (2015)
  L. Weinschenk, T. Gollnest, D. Schols, J. Balzarini, C. Meier
  
• Lipophilic prodrugs of nucleoside triphosphates as biochemical probes and potential antivirals. Nature Communications 6, 8716 (2015)
  T. Gollnest, T. Dinis de Oliveira, D. Schols, J. Balzarini, C. Meier
  
• Nucleoside Diphosphate Prodrugs: Non-symmetric DiPPro-Nucleotides. Journal of Medicinal Chemistry 58, 6114-6130 (2015)
  L. Weinschenk, D. Schols, J. Balzarini, C. Meier
  
• PRONUCLEOTIDES 3.0: Nucleoside Triphosphate Prodrugs - The TriPPPro-Approach, 28th International Conference on Antiviral Research, 11.-15. Mai 2015, Rom, Italien
  T. Gollnest, J. Balzarini, D. Schols, J. Huchting, C. Meier
  
• Rational Development of Nucleoside Diphosphate Prodrugs: DiPPro-Compounds. Current Medicinal Chemistry 22, 3933-3950 (2015)
  C. Meier, H.J. Jessen, T. Schulz, L. Weinschenk, F. Pertenbreiter, J. Balzarini
  
• Synthesis and Investigation of Potential Anti-HIV Active TriPPPro's, 27th International Conference on Antiviral Research, 12.-16. Mai 2015, Raleigh, USA
  T. Gollnest, T. Nack, D. Schols, J. Balzarini, C. Meier
  
• Triphosphate Prodrugs (TriPPPro’s) of antivirally active Nucleoside Analogues, Gordon Conference on Nucleosides, Nucleotides and related compounds, 27.06.-03.07.2015, Newport, USA
  C. Meier
  
• Di- and triphosphate prodrugs (Di- und Triphosphat-Propharmaka) Patent: WO 2016026493 (A1) 2016-02- 25; DE 102014112055 (A1) 2016-02-25
  C. Meier, T. Gollnest, T. Nack, L. Weinschenk
  
• Membrane-permeable Triphosphate Prodrugs of Nucleoside Analogues. Angewandte Chemie, International Edition 55, 5255-5258 (2016); Angewandte Chemie 128, 5341-5344 (2016)
  T. Gollnest, T. Dinis de Oliveira, A. Rath, I. Hauber, D. Schols, J. Balzarini, C. Meier
  
• Synthesis of Nucleoside Triphosphate Prodrugs of Abacavir and Carbovir (poster and oral communication), and I. Reimer, Cell Uptake of DiPPro- and TriPPPro-Nucleotides by employing fluorescent Nucleoside Analogs, 29th International Conference on Antiviral Research, 17.-21. April 2016, San Diego, USA
  S. Weising, V. Sterrenberg, D. Schols, J. Balzarini, C. Meier