Immunregulation der Kolitis-assoziierten Tumorgenese durch intrinsische regulatorische T-Zellen

• Antragsteller: Professor Dr. Stefan Fichtner-Feigl
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 183419451

• Erstellungsjahr: 2010

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Zur Thematik der Kolitis-assoziierten Tumorgenese konnte im Labor von PD Dr. Stefan Fichtner-Feigl mit Hilfe der zweijährigen DFG-Forschungsförderung intensiv an der intestinalen Tumorgenese im AOM-Oxa-Modell gearbeitet werden. Ein Teil der bereits durchgeführten Experimente wurde als Manuskript beim Journal of Clinical Investigation eingereicht und am Ende dieses Dokuments eingefügt. Im Labor von PD Dr. Stefan Fichtner-Feigl konnte das AOM-Oxa-Modell immunologisch detailliert aufarbeiten. Es konnte gezeigt werden, dass die chronische Entzündungsreaktion in diesem Modell von IL-13-produzierenden NKT-Zellen abhängig ist und somit Parallelen zur humanen Erkrankung Kolitis ulzerosa aufweist. Zusätzlich wurde der Einfluss des angeborenen Immunsystems auf die intestinale Entzündungsreaktion und die resultierende Tumorgenese untersucht. Erstaunlicherweise zeigte sich, dass die chronische Phase der Entzündungsreaktion unabhängig ist von MyD88, dem Adaptormolekül der meisten TLR. Jedoch hatte eine Defizienz von MyD88 eine Reduktion der Tumorformation im Kolon zur Folge. Ursächlich für diese Reduktion war eine verminderte Produktion von Versican, EGF und Interleukin-6 (IL-6) in Abwesenheit von MyD88. Letzteres fungiert als proliferativer und auch anti-apoptotischer Faktor für transformierte β-catenin+ intestinale Epithelzellen. Diese Observation der verminderten Tumorgenese konnte durch eine Rekonstitution von MyD88-/- Mäusen mit hyperIL-6 wieder umgekehrt werden. Da nicht jede chronische Entzündungsreaktion unweigerlich zu einer Tumorentwicklung führt, ist es in der Betrachtung der Kolitis-assoziierten Tumorgenese notwendig, die Verbindung zwischen der zu Grunde liegenden Inflammation mit der Tumorentwicklung darzulegen. In der Aufarbeitung des AOM-Oxa-Modells konnte der Antragsteller zeigen, dass die Brücke von der Entzündung hin zur Tumorprogression durch Tumor-assoziierte Makrophagen im Kolon geschlagen wird. Diese spezifische Subgruppe an Makrophagen ist durch die Antigenausprägung F4/80+ CD11bhigh Gr1low charakterisiert und kommt hauptsächlich bei der chronischen Oxa-Kolitis vor, die auch in einer Tumorformation im Kolon endet. Die Tumor-unterstützende Eigenschaft dieser spezifischen Makrophagen drückt sich mitunter in der stark erhöhten Produktion von IL-6 und EGF aus. Zusätzlich konnten in der Arbeitsgruppe von PD Dr. Stefan Fichtner-Feigl Versuche zur körpereigenen Tumorabwehr durchgeführt werden. Dieses immunologische Phänomen ist bis dato in Tiermodellen der Kolitis-assoziierten Tumorgenese nicht beschrieben. Im Rahmen der DFG-Forschungsförderung konnte PD Dr. Stefan Fichtner-Feigl zeigen, dass die körpereigene Tumorabwehr im AOM-Oxa-Modell einen intrinsischen Regulationsmechanismus für die Tumorprogression darstellt, wobei dieses Charakteristikum im AOM-DSS-Modell nicht in diesem Maße auftritt. Bezüglich dieser körpereigenen Tumorimmunität konnte der Antragsteller eine CD8+ CD103+ T-Zelle als Effektorzelle definieren, die im AOM-Oxa-Modell auftritt und das Tumorwachstum durch zytotoxische Aktivität gegen E-cadherinhigh β-catenin+ Epithelzellen kontrolliert. In laufenden Untersuchungen wird die körpereigene Tumorabwehr weiterhin intensiv bearbeitet. Im Besonderen scheint für die Funktion der körpereigenen Tumorimmunität das angeborene Immunsystem und auch „tumor escape“ Mechanismen entscheidend zu sein. Diese unpublizierten Daten zur körpereigenen Tumorabwehr im Rahmen der Kolitis-assoziierten Tumorgenese bilden die Grundlage für zukünftige Experimente.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

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  Crouch EE, Li Z, Takizawa M, Fichtner-Feigl S, Gourzi P, Montaño C, Feigenbaum L, Wilson P, Janz S, Papavasiliou FN, Casellas R
  
• Conversion rate in 300 laparoscopic rectal resections and its influence on morbidity and oncological outcome. Int J Colorectal Dis. 2008 Apr;23(4):409-17
  Agha A, Fürst A, Iesalnieks I, Fichtner-Feigl S, Ghali N, Krenz D, Anthuber M, Jauch KW, Piso P, Schlitt HJ
  
• Cytokines Mediating the Induction of Chronic Colitis and Colitis-Associated Fibrosis. Mucosal Immunology. Volume 1 Supplement 1 November 2008
  Fichtner-Feigl S, Strober W, Geissler EK, Schlitt HJ
  
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  Prantl L, Fichtner-Feigl S, Hofstaedter F, Lenich A, Eisenmann-Klein M, Schreml S
  
• IL-13 Signaling via IL-13Ralpha2 Induces Major Down-Stream Fibrogenic Factors Mediating Fibrosis in Chronic TNBS-Colitis. Gastroenterology. 2008 Dec 135(6):2003-13
  Fichtner-Feigl S, Young CA, Kitani A, Geissler EK, Schlitt HJ, Strober W
  
• Restoration of Tumor Immune Surveillance via Targeting of IL-13Receptor-alpha2. Cancer Res. 2008 May 1;68(9):3467-75
  Fichtner-Feigl S, Terabe M, Kitani A, Young CA, Fuss IJ, Geissler EK, Schlitt HJ, Berzofsky JA, Strober W
  
• CpG motifs of bacterial DNA exert protective effects in mouse models of IBD by antigen-independent tolerance induction Gastroenterology. 2009 Jan;136(1):278-87
  Bleich A, Janus LM, Smoczek A, Westendorf AM, Strauch U, Mähler M, Hedrich HJ, Fichtner-Feigl S, Schölmerich J, Falk W, Hofmann C, Obermeier F
  
• Targeting heat-shock protein 90 (Hsp90) improves efficacy of rapamycin in a model of hepatocellular carcinoma in mice. Hepatology. 2009 Feb;49(2):523-32
  Lang SA, Moser C, Fichtner-Feigl S, Schachtschneider P, Hellerbrand C, Schmitz V, Schlitt HJ, Geissler EK, Stoeltzing O
  
• The Signaling Function of the IL-13Ralpha2 Receptor in the Development of Gastrointestinal Fibrosis and Cancer Surveillance. Curr Mol Med. 2009 Aug;9(6):740-50
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• Efficient in vivo delivery of plasmids and oligonucleotides using HVJ-E vector method Curr Protoc Immunol. 2009
  Kitani A, Fichtner-Feigl S
  
• Implication of RICTOR in the mTOR inhibitor-mediated induction of insulin-like growth factor-I receptor (IGF-IR) and human epidermal growth factor receptor-2 (Her2) expression in gastrointestinal cancer cells. Biochim Biophys Acta. 2010 Jan 27. [Epub ahead of print]
  Lang SA, Hackl C, Moser S, Fichtner-Feigl S, Koehl GE, Schlitt HJ, Geissler EK, Stoeltzing O
  
• Nucleotide-binding Oligomerization Domain 1 Mediates Host Defense against Helicobacter pylori via Induction of Type I IFN and Activation of the IFN-Stimulated Gene Factor 3 Signaling Pathway. J Clin Invest
  Watanabe T, Asano N, Fichtner-Feigl S, Gorelick PL, Tsuji Y, Chiba T, Fuss IJ, Kitani A, Strober W
  
• Tumor growth in murine ulcerative colitis depends on innate signaling of colonic F4/80+CD11bhighGr1low macrophages. J Clin Invest
  Schiechl G, Bauer B, Fuss IJ, Lang SA, Moser C, Rose-John S, Neurath MF, Geissler EK, Schlitt HJ, Strober W, Fichtner-Feigl S