Bedeutung des Transkriptionsfaktors Zinc Finger Homeobox 1b (Zfhx1b) für die Regulation hämatopoetischer Stammzellen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Eine stringente Regulation der Differenzierungs- und Selbsterneuerungsprozesse von Stammzellen ist erforderlich zur dauerhaften bedarfsgerechten Produktion hochspezialisierter reifer Zellen und gleichzeitig einer Erhaltung des Stammzellpools über die gesamte Lebensdauer des Organismus. Dieses Gleichgewicht zwischen Selbsterneuerung und Differenzierung wird durch zahlreiche Signale und Transkriptionsfaktoren kontrolliert. In diesem Projekt wurde die Bedeutung des Transkriptionsfaktors Zeb2 (Zfhx1b, Sip1) in der Regulation der Hämatopoese untersucht. Hierbei konnte im Mausmodel zum einen gezeigt werden, dass Zeb2 Deletion weder die Proliferation noch die Apoptose in den unreifen Knochenmarksubpopulationen beeinträchtigt, jedoch zeigt sich eine deutliche Reifungsstörung in unterschiedlichen Zelllinien der Hämatopoese. Dabei konnte festgestellt werden, dass z.B. in der Differenzierung der Vorläuferzellen der Blutplättchen, der Megakaryozyten die Differenzierung in der terminalen Phase der Reifung gestört ist, wobei in den B-Lymphozyten bereits in den frühen Entwicklungsstufen eine Blockade der Differenzierung vorliegt. Aber auch auf der Ebene der Stammzellen konnte eine Akkumulation von sehr unreifen langzeitrepopulierender Stammzellen festgestellt werden, während die weiter differenzierten Progenitoren kaum noch in der Anzahl vermehrt waren im Vergleich zu den Kontrolltieren. Mittels Transplantationsversuche konnten wir zeigen, dass die Differenzierungsstörungen nicht durch eine alterierte Stammzellnische im Knochenmark, sondern intrinsisch in den hämatopoetischen Zellen begründet war. Mittels Genexpressionsanalysen wurden mehrere Zielgene identifiziert, welche offenbar durch Zeb2 in ihrer Expressionsstärke reguliert werden, jedoch ist es uns nicht gelungen durch funktionelle Validierungsversuche die Ursache der Reifungsstörung auf ein Zielprotein zu reduzieren. Wir gehen davon aus, dass Zeb2 möglicherweise in unterschiedlichen Zellkompartimenten auf unterschiedliche Weise seine Wirksamkeit entfaltet und werden daher in den Folgeprojekten die Differenzierungsstörungen im Einzelnen an jeder Zelllinie untersuchen. Des Weiteren soll geprüft werden, ob nicht eine epigenetische Regulationsstörung in Zeb2 defizienten Mäusen für die komplexe Reifungsstörung verantwortlich ist.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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The EMT regulator Zeb2/Sip1 is essential for murine embryonic hematopoietic stem/progenitor cell differentiation and mobilization. Blood. 2011 May 26;117(21):5620-30
Goossens S, Janzen V, Bartunkova S, Yokomizo T, Drogat B, Crisan M, Haigh K, Seuntjens E, Umans L, Riedt T, Bogaert P, Haenebalcke L, Berx G, Dzierzak E, Huylebroeck D, Haigh JJ
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ZEB2 drives immature T-cell lymphoblastic leukaemia development via enhanced tumor-initiating potential and IL-7 receptor signalling. Nat Commun. 2015 Jan 7;6:5794
Goossens S, Radaelli E, Blanchet O, Durinck K, Van der Meulen J, Peirs S, Taghon T, Tremblay CS, Costa M, Farhang Ghahremani M, De Medts J, Bartunkova S, Haigh K, Schwab C, Farla N, Pieters T, Matthijssens F, Van Roy N, Best JA, Deswarte K, Bogaert P, Carmichael C, Rickard A, Suryani S, Bracken LS, Alserihi R, Canté-Barrett K, Haenebalcke L, Clappier E, Rondou P, Slowicka K, Huylebroeck D, Goldrath AW, Janzen V, McCormack MP, Lock RB, Curtis DJ, Harrison C, Berx G, Speleman F, Meijerink JP, Soulier J, Van Vlierberghe P, Haigh JJ
