Asymmetric synthesis of substituted tetrahydro-gamma- carbolines and pyrrolo-[4,3,2 de]isochinolines by "Iso" Pictet-Spengler reactions with ciral silans as Lewis acids and biological testing of the novel N-heterocycles

• Applicant: Dr. Heike Schönherr
• Subject Area: Organic Molecular Chemistry - Synthesis and Characterisation
• Term: from 2010 to 2012
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 184095671

Mehr als 1 Milliarde Menschen weltweit leidet nach Schätzungen der Weltgesundheitsorganisation WHO heute schon an Erkrankungen des Zentralen Nervensystems. Besonders neurologische und psychische Leiden wie das Parkinson Syndrom, die Alzheimer-Krankheit, Multiple Sklerose, Schizophrenie und Depressionen werden zukünftig immer häufiger diagnostiziert werden. Daher sind Identifikation und Synthese neuer potentieller Wirkstoffe von immenser Bedeutung. Verbindungen, die die Synthese und Ausschüttung von neurotrophen Faktoren im Zentralnervensystem induzieren, können direkt Einfluss auf die Lebensdauer und die Neubildung von Neuronen nehmen. Zu diesen Verbindungen zählen die beta-Carboline. Auch den strukturell ähnlichen gamma-Carbolinen und Pyrrolo[4,3,2 de]isochinolinen konnte eine biologische Aktivität im Zentralnervensystem nachgewiesen werden. Im Rahmen des beantragten Forschungsprojektes sollen diese zwei ungewöhnlichen Stickstoffheterocyclen-Strukturen durch neuartige enantioselektive Reaktionen aufgebaut werden. Bis zum jetzigen Zeitpunkt ist keine Methode zur stereoselektiven Synthese von Verbindungen dieses Typs bekannt. Die Pictet-Spengler ähnlichen Reaktionen mit chiralen Silanen als Lewis-Säuren sollen mit 2-Aminoethyl- und 4-Aminomethyl-substituierten Indolen durchgeführt werden. Im Mittelpunkt der Arbeiten soll die methodische Entwicklung und Optimierung der "Iso"Pictet-Spengler Reaktionen stehen. Durch den Einsatz verschiedenster Substrate, auch chiraler Indole, soll zum einen das Potential der Synthesemethoden untersucht und Erkenntnisse zum Reaktionsmechanismus und Übergangszustand der Transformationen gewonnen werden. Zum anderen ist geplant, so Substanzbibliotheken zur biologischen Testung aufzubauen. Anhand der erhaltenen Testergebnisse soll eine Leitstrukturoptimierung hin zu wirksameren und bioverfügbaren Verbindungen vorgenommen werden. Dies stellt einen entscheidenden Schritt zur potentiellen klinischen Anwendung dieser Substanzen dar.

• DFG Programme: Research Fellowships
• International Connection: USA
• Host: Professor James L. Leighton, Ph.D.