Molekulare und funktionelle Analyse epidermaler Lipoxygenasen in der Pathogenese der kongenitalen Ichthyosen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die autosomal rezessiv vererbten kongenitalen Ichthyosen (ARCI) bilden eine klinisch und genetisch heterogene Gruppe von Genodermatosen, die durch eine generalisierte Schuppung der Haut und Erytheme gekennzeichnet sind. Zwei der acht bislang identifizierten Krankheitsgene kodieren für die 12R-Lipoxygenase (12R-LOX) und die Epidermis-Typ-Lipoxygenase 3 (eLOX-3). Es wurde postuliert, dass beide LOX funktionell eng gekoppelt in einem Stoffwechselweg involviert sind, der an der Ausbildung der epidermalen Barriere kritisch beteiligt ist. Zur Untersuchung der biologischen Funktion des LOX-Stoffwechselweges in der Haut und als Modelle für ARCI wurden im Rahmen des Projektes Maus-Knockout- und In-vitro-Modelle mit organotypischen Hautkulturen etabliert. Konstitutive LOX-Knockoutmäuse sterben kurz nach der Geburt aufgrund eines massiven Wasserverlustes. Als Ursache für den Barriereverlust konnten bei den KO-Mäusen Störungen in der Filaggrin-Prozessierung und im Ceramidstoffwechsel ausgemacht werden. Im konditionalen Modell führt die induzierte gewebsspezifische LOX-Geninaktivierung in der Haut zur Ausbildung eines ichthyiosiformen Phänotyps, der morphologisch und histologisch dem Krankheitsbild von Ichthyose-Patienten gleicht und somit diese Knockout-Mäuse als geeignete Tiermodelle für ARCI ausweist. Studien zum molekularen Wirkmechanismus des LOX-Stoffwechselweges an diesen Modellen zeigen, dass die 12R-LOX/e-LOX-3 Enzymsequenz eine Schlüsselrolle bei der Prozessierung von ω-hydroxylierten Ceramiden spielt und dass der Verlust dieser Proteingebundenen Ceramide die Hauptursache der Barrierestörung in den LOX-defizienten Mäusen darstellt. Der e-LOX-3 konnte darüber hinaus eine weitere Funktion in der Haut als Hepoxilin-Synthase zugewiesen werden, die physiologische Rolle dieses Eicosanoid-Signalweges ist jedoch noch gänzlich unbekannt. Im Rahmen des Projekts wurden Mausmodelle und humane In-vitro-Modelle etabliert, die entscheidende Parameter der kongenitalen Ichthyosen zeigen. Die Einschränkungen der Barrierefunktion, Störungen in der epidermalen Morphologie und charakteristische Veränderungen der Genexpressionsprofile liefern neue Erkenntnisse über die molekularen Wirkmechanismen des LOX-Stoffwechselwegs. Damit stehen auch geeignete Modelle zur Verfügung, an denen neue Therapieformen für ARCI entwickelt und erprobt werden können.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Mutation spectrum and functional analysis of epidermis-type lipoxygenases in patients with autosomal recessive congenital ichthyosis. Hum. Mutat. 26, 251-361, 2005
Eckl, K.M., Krieg, P., Küster, W., Traupe, H., André, F., Wittstruck, N., Fürstenberger,G., and Hennies, H. C.
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12R-lipoxygenase deficiency disrupts epidermal barrier function. J. Cell. Biol. 177, 173-182, 2007
Epp, N., Fürstenberger, G., Müller, K., de Juanes, S., Leitges, K., Hausser, I., Thieme, F. Liebisch, G., Schmitz, G., and Krieg, P
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Role of epidermis-type lipoxygenases for skin barrier function and adipocyte differentiation. Prostaglandins Other Lipid Mediat 82, 128-134, 2007
Fürstenberger, G., Epp, N., Eckl, K.M., Hennies, H.C., Jørgensen, C., Hallenborg, P., Kristiansen, K., and Krieg, P
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Rapid detection of homozygous mutations in congenital recessive ichthyosis. Arch Dermatol Res 300, 81-85 (2008)
Lugassy J, Hennies HC, Indelman M, Khamaysi Z, Bergman R, Sprecher E
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Development of an ichthyosiform phenotype in Alox12b deficient mouse skin transplants. J. Invest. Dermatol. 129, 1429-1436, 2009
de Juanes, S., Epp, N., Latzko, S., Neumann, M., Fürstenberger, G., Hausser, I., Stark, H.-J., and Krieg, P.
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Ichthyosis, follicular atrophoderma, and hypotrichosis caused by mutations in ST14 is associated with impaired profilaggrin processing. J Invest Dermatol 129, 862-869, 2009
Alef T, Torres S, Hausser I, Metze D, Türsen Ü, Lestringant GG, Hennies HC
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Molecular analysis of 250 patients with autosomal recessive congenital ichthyosis: Evidence for mutation hotspots in ALOXE3 and allelic heterogeneity in ALOX12B. J Invest Dermatol 129, 1421-1428, 2009.
Eckl KM, de Juanes S, Kurtenbach J, Nätebus M, Lugassy J, Oji V, Traupe H, Preil ML, Martínez F, Smolle J, Harel A, Krieg P, Sprecher E, Hennies HC
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Molecular Analysis of 250 Patients with Autosomal Recessive Congenital Ichthyosis: Evidence for Mutation Hotspots in ALOXE3 and Allelic Heterogeneity in ALOX12B. J. Invest. Dermatol. 129, 1421- 1428, 2009
Eckl, K.M., de Juanes, S., Kurtenbach J, Nätebus M, Lugassy J, Oji V, Traupe H, Preil ML, Martínez F, Smolle J, Harel A, Krieg P, Sprecher E, and Hennies H.C.
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Lipoxygenases in skin barrier function. Exp Dermatol 19, 941-943, 2010
Krieg P
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Full-thickness human skin models for congenital ichthyosis and related keratinisation disorders. J Invest Dermatol 131, 1938-1342, 2011
Eckl KM, Alef T, Torres S, Hennies HC
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Aloxe3 knockout mice reveal a function of epidermal lipoxygenase-3 as hepoxilin synthase and its pivotal role in barrier formation. J Invest Dermatol, online 2012 Jul 26
Krieg P, Rosenberger S, de Juanes S, Latzko S, Hou J, Dick A, Kloz U, van der Hoeven F, Hausser I, Esposito I, Rauh M, Schneider H
