Role of PDGF-A/PDFG-Receptor alpha signaling in normal and abnormal lung development
Final Report Abstract
Im Rahmen des respiratorischen Versagens Früh- und Neugeborener stellt die Beatmung eine häufig eingesetzte, lebensrettende Therapie dar, die jedoch zu einer Inhibierung der alveolären Septierung und der pulmonalen Angiogenese sowie zu einer Maldistribution von elastischen Fasern in den Alveolarwänden führt. Dies sind Hauptcharakteristika der chronischen Lungenerkrankung des Frühgeborenen. Wachstumsfaktoren wie der Platelet-derived growth factor (PDGF) spielen bei der Regulation dieser Prozesse eine entscheidende Rolle. So führt im knock-out Modell das Fehlen von PDGF-A oder seines Rezeptors (PDGF-Rα) zu einem verringerten Lungenwachstum. Dem scheint kausal die fehlende Präsenz und Migration der sogenannten Myofibroblasten zugrunde zu liegen, die den PDGF-Rα exprimieren. Im Tiermodell führt die Beatmung im neugeborenen Lamm und in der Maus zu einer Inhibierung der Expression von PDGF-A neben den typischen histologischen Veränderungen, die für die chronischen Lungenerkrankung des Frühgeborenen charakteristisch sind. In vorangegangene Studien an der PDGF-Rα heterozygoten Maus ist bisher keine Fokussierung des Einflusses dieser genetischen Veränderung auf die neonatale pulmonalen Entwicklung erfolgt, da die Lungenentwicklung im adulten Tier in der ersten einschätzenden Beurteilung als normal beschrieben wurde. Da für die Entstehung der chronischen Lungenerkrankung des Frühgeborenen das Zusammenwirken eines prädisponierenden genetischen Backgrounds und dem zusätzlichen Effekt einer sekundären Einflussgröße wie der Beatmung diskutiert wird, erlaubt dieses Mausmodell die Untersuchung pulmonaler Veränderungen als Antwort auf den Beatmungseinfluss vor dem Hintergrund der genetischen Veränderung. In dem Versuchsvorhaben wurden die folgenden Fragestellungen adressiert: 1) Beeinflusst die Haploinsuffizienz für den PDGF-Rα in vivo in den durch die Beatmung induzierten Arrest des Lungenwachstums und welcher Pathomechanismus spielt hierbei eine tragende Rolle? 2) Kann die Behandlung mit dem Liganden des Rezeptors (PDGF-A) die negativen Effekte einer Beatmung auf die Lunge reduzieren? 3) Welchen Effekt hat die PDGF-Rα-Signaltransduktion auf die Proliferation und Migration sowie die Produktion von Wachstumsfaktoren von Myofibroblasten (MFB) in vitro? Welchen Effekt hat zyklischer Stress und/oder eine Hyperoxie auf die MFB? Lassen sich diese Effekte durch die Gabe des Liganden PDGF-A verändern? Die vorliegenden in vivo und in vitro Untersuchungen haben gezeigt, dass die reduzierte Expression des PDGF-Rα zu einer Reduktion der Expression des endothelialen Wachstumsfaktors VEGF-A in diesen Zellen führt. Dies ist mit einer vermehrten Apoptose pulmonaler Endothelzellen und einer verringerten Anzahl kleiner Gefäße verbunden. Die intratracheale Applikation des Liganden PDGF-A konnte eine Besserung der Proteinexpression endothelialer Marker erzielen und könnte somit eine potentielle Behandlungsmöglichkeit darstellen. In vitro konnte an pulmonale Myofibroblasten gezeigt werden, dass die Regulation der Expression des PDGF-Rα nicht durch den Einfluss der zyklischen Dehnung allein sondern durch den Effekt einer Exposition gegenüber TGF-β (Transforming growth factor) vermittelt wird. Dieses Projekt hat neue Einblicke in die mögliche Rolle der PDGF-Signaltransduktion in der normalen Lungenentwicklung ermöglicht, mögliche Ansätze für therapeutische Interventionen aufgezeigt und die Rolle der Entwicklung vaskulären Strukturen in der Genese der chronischen Lungenerkrankung betont.
Publications
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Decreased PDGF-Rα expression enhances the risk for impaired pulmonary development following mechanical ventilation in newborn mice. American Thoracic Society International conference; May 2013
Thiel I, Jain N, Koschlig M, Eickelberg O, Schulze A, Bland R, Desai T, Ehrhardt H, Hilgendorff A
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Decreased PDGF-Rα expression enhances the risk for impaired pulmonary development following mechanical ventilation in newborn mice. ERS Lung Science Conference; March 2013
Thiel I, Jain N, Koschlig M, Eickelberg O, Schulze A, Bland R, Desai T, Ehrhardt H, Hilgendorff A
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Transforming growth factor β along with shear stress hinders newborn mice and human pulmonary (myo)fibroblast function. American Thoracic Society International conference; May 2013.
Oak P, Jain N, Koschlig M, Reicherzer T, Ehrhardt H, Hilgendorff A
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Differential effect of stretch and TGF-beta on functional properties of neonatal lung (myo)fibroblast. ERS Lung Science Conference 2014
Oak P, Jain N, Koschlig M, Reicherzer T, Ehrhardt H, Hilgendorff A
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Tgf-[Beta] Affects Functional Properties By Altering Pdgf Signaling In Stretched And Unstretched Neonatal Lung (myo)fibroblast. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine; New York Bd. 191, (2015): 1.
Oak P, Jain N, Koschlig M, Reicherzer T, Ehrhardt H, Hilgendorff A
