Synthese von chemischen Sonden für das Naturstoff-basierte Protein-Profiling zur Aufklärung der Wirkweise von Spirangien

• Antragsteller: Professor Dr. Markus Kalesse
• Fachliche Zuordnung: Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 186972123

Die Polyketide Spirangien A (1) und Spirangien B (2) wurden 2005 von Höfle et al. aus einer Fermentation von Myxobakterien des Stammes Sorangium cellulosum (So ce90) isoliert.1,2 Ihre bemerkenswert hohe Cytotoxizität (L929 IC50 = 0.7 ng/mL)1 hat sie als Leitstruktur für die Entwicklung von Anti-Tumorverbindungen in das wissenschaftliche Interesse gerückt. Diese Verbindungsklasse zog weiterhin große Aufmerksamkeit auf sich, da für die cytotoxische Aktivität weder der Wirkmechanismus noch das biologische Target identifiziert werden konnten. Die Tatsache, dass das Metathese-Abbauprodukt 7 immer noch eine hohe biologische Aktivität besitzt, zeigt deutlich, dass die Einführung von Markierungen in der Seitenkette ohne signifikanten Verlust der biologischen Aktivität möglich sein sollte. In dem hier vorliegenden Antrag stellen wir die Synthese von chemischen Sonden zum Naturstoffbasierten Protein-Profiling (NBPP) vor.3 Dazu wollen wir Teile der von uns entwickelten Synthese des Metathese-Abbauproduktes von Spirangien A in Verbindung mit 20-Desoxy-Spirangien (3) nutzen. Die zusätzlich eingeführten Modifikationen sind sowohl Affinitäts- als auch Detektions-Markierungen (4). Da die hohe biologische Aktivität einer hohen Bindungskonstante entspricht, schlagen wir zusätzliche Derivate vor, bei denen auf die Affinitäts-Markierung verzichtet wird (5, 6). Mit diesen Sonden soll das Target von Spirangien identifiziert werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen