Untersuchung eines durch Interleukin 1 aktivierten Mechanismus der Translationskontrolle

• Antragsteller: Professor Dr. Helmut Holtmann
• Fachliche Zuordnung: Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 187087359

Das proentzündliche Zytokin IL-1aktiviert posttranskriptionelle Mechanismen, die zur Expression von an Immun- und Entzündungsreaktionen beteiligten Proteine beitragen. Informationen aus der ersten Förderperiode zeigen, daß IL-1 die Translation zweier distinkter Gruppen von mRNAs steigert, indem es translationshemmenden Mechanismen entgegenwirkt. Die Translation einer Gruppe, vertreten durch die mRNAs von IL-6 und von IL-1alpha selbst, wird durch das Protein KSRP gehemmt, welches an AU-reiche Elemente (AREs) in diesen mRNAs bindet. Die zweite Gruppe, vertreten durch die mRNAs von IkappaBzeta und MCPIP1, wird von KSRP und AREs unabhängig gehemmt.Unsere neueren Beobachtungen legen nahe, daß das MCPIP1 Protein die Translation seiner eigenen mRNA und der von IkappaBzeta durch Interaktion mit diesen mRNAs (auto)reguliert. Damit ist MCPIP1, kürzlich als wichtiger negativ rückkoppelnder Faktor in der entzündlichen Genexpression beschrieben, ein Kandidat für die Regulation der Gruppe von non-ARE Ziel-mRNAs durch IL-1. Hinweise auf diese Art der Regulation wurden in verschiedenen Zelltypen und auch in Reaktion auf bakterielles Lipopolysaccharid und auf IL-17 erhalten.Um die molekularen Mechanismen dieser Art der Translationskontrolle zu erhellen, planen wir, die Funktion von MCPIP1 im Zusammenhang mit dem translationshemmenden Element der IkappaBzeta mRNA zu analysieren. Kernziele sind die Gewinnung von Informationen zu Struktureigenschaften von MCPIP1, die für die Translationshemmung nötig sind (einschließlich der Rolle seiner RNase-Aktivität), zu Interaktion mit anderen Proteinen, zur Modulation der MCPIP1 Funktion durch IL-1 und zum Spektrum der Ziel-mRNAs von MCPIP1.Diese Informationen sollen dazu beitragen, eine Lücke in unserer Kenntnis der posttranskriptionellen Kontrolle der Genexpression während der Entzündung zu schließen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen